Tecnica del Muro Posteriore

ONCOLOGIA

http://www.asco.org/

GENERALITA’

  Oggi i tumori possono essere curati o con la chirurgia che riveste sempre un ruolo di primo piano nella maggior parte delle patologie neoplastiche , o con la radioterapia o con la terapia medica con ormoni e\o chemioterapici antineoplastici.

Queste ultime 2 forme di terapia  hanno permesso grandi progressi ; la Chirurgia è indicata per i tumori localizzati , se questi sono molto estesi la terapia chirurgica radicale sarà poco indicata ma rimane di primaria importanza la chirurgia palliativa finalizzata al miglioramento della quantità e\o della qualità di vita del paziente soprattutto se finalizzata al debulking [ citoriduzione] del tumore primitivo coadiuvando le terapie mediche e radianti le quali diventano qui complementari ma anche meglio tollerate dal paziente il quale deve eseguirle a dosaggi ridotti con minori complicanze.

Da qui ne deriva in Oncologia la importanza di una diagnosi precoce quando la malattia neoplastica è in stadio  iniziale prima che si abbiamo metastasi a distanza che  non danno a lungo segno clinico di se.

I tumori primitivi come le loro metastasi secondarie possono essere diagnosticati  solo quando hanno raggiunto certe dimensioni ; anche la radioterapia ha le sue limitazioni , esistono infatti tumori radioresistenti in cui essa non riesce a curare le metastasi  e lede anche a bassi dosaggi organi normali definiti radiosensibili come il fegato .

La terapia medica agisce efficacemente sulle metastasi ed è usata anche a scopo preventivo ; però è una terapia che presenta una bassa selettività ed una azione lesiva su normali tessuti del nostro urganismo soprattutto a carico di quei tessuti con cellule  labili che vanno incontro a rapido turnover [ Cute – Midollo osseo – tessuti emopoietici] .

Quando le cellule neoplastiche o metastatiche nel nostro organismo sviluppano una certa resistenza ai chemioterapici o si dislocano in santuari proliferativi da cui poi  possono dare metastasi con maggiore facilità.

Oggi bisogna ben quantizzare i risultati clinici  che si ottengon con tali terapie in oncologia clinica ; dopo la terapia medica si può avere una remissione completa del tumore  con  scomparsa di tutti i segni clinici del tumore .

Possiamo poi avere una remissione parziale quando si ha riduzione del 60% delle dimensioni del tumore senza che vi siano metastasi  né progressione del tumore.

La stabilizzazione si ha quando il tumore non progredisce o si riduce del 50% ; l’esito più grave sarà progressione del tumore che si avrà quando la neoplasia continua a crescere aumentando oltre del 50%  le sue dimensioni inizialmente diagnosticate e stadiate.

La prognosi del tumore si valuta considerando le sue dimensioni , valutando le variazioni dei parametri fisiologici del sangue , delle urine etc… del paziente [ Parametri antropologici con plicometria cutanea e peso corporeo , parametri immunologici con emocromo con formula, parametri bioumorali  come proteine ematiche . Markers come CEA ed FP, HCG . gonadotropine urinarie etc…]

Il Coriocarcinoma oggi con Terapia Medica regredisce ; esso si manifesta con una eccessiva escrezione  urinaria  di gonadotropine corioniche.

In base alla risposta alla Terapia Medica alcuni autori considerano di classificare i tumori come segue :

Classe

Rispostaalla Terapia Medica

Tumore

1

Tumore che Guarisce

Coriocarcinoam – Linfomadi Burkitt

2

Tumori molto sensibili

Possonoguarire anche in fase avanzata di malattia

LLA [ Leucemia LinfaticaAcuta] LMC [ Leucemia Mieloide Cronica]

Retimoblastoma, Morbo di Hodgkin Tumore di Wilms[ Nefroblastoma]

Linfominon Hodgkin – Sarcoma di Ewing

CaTesticolari

LLC[ Leucemia linfatica cronica]

3

Moderata Sensibilità

In Fase avanzata non Guariscono

Camammario ? – Mieloma Multiplo

SarcomaOsteogenico – LMA [Leucemia Mieloide acuta in crisi blastica] –Ca Ovaio e Prostata- Neuroblastoma

4

Non Responsivi

Capolmonare – Ca endometrio- Ca Uterino – ca Renale [ Granwiz]– ca intestinali – Melanoma

• Nontutti concordano su tale classificazione oggi perché la patologianeoplastica va sempre considerata , anche quando diagnosticataprecocemente , una patologia sistemica e non loco regionale conpotenziale rischio di presenza di metastasi a distanza  che possonodare recrudescenza , recidiva o ripresa di malattia per cui lapatologia Tumore non può essere considerata MAI malatia guaribilema solo curabile con protocolli diagnostici e terapeuticipermanenti.

I Meno responsivi sono i tumori solidi caratteristici della età avanzata ed a lenta crescita ; negli ultimi anni i far,aci chemioterapici sono andati molto aumentando di numero . Nel 1948 si scoprì la Mostarda azotata  quale agente che riduceva le cellule del sistema linfatico inducendo la morte in soggetti per infezioni da patogeni opportunisti per lo stato immunosoppressivo che essa indice ; si pensò cos’ diligentemente di curare con tale sostanza le neoplasie Linfoidi [Linfoma di Burkitt] .

Oggi si sono perfezionate le tecniche terapeutiche ; infatti si ricorre  spesso  alle associazioni di farmaci  definiti protocolli o schemi terapeutici a doppietta – tripletta o con più chemioterapici antineoplastici associati.

Tra questi farmaci  ricordiamo quelli citotossici che possono agire anche sulla cellule normali agendo su enzimi che intervengono sulla sintesi  delle Purine [ Antimetaboliti = Metotrexate – 6 Mercaptopurine].

Altri farmaci come gli agenti alchilanti od alcuni Ab agiscono direttamente sulla sintesi degli acidi nucleici , proteine o citoscheletro  delle cellule in mitosi come quelle neoplastiche – gameti – midollo – cute etc…

Questi farmaci agiscono selettivamente sulle cellule neoplastiche perché queste vanno incontro ad una intensa attività mitotica che esplica azione di Uptake del chemioterapico soprattutto a basse dosi non tossiche e\o letali per l’Uomo.

Il Ciclo mitotico cellulare è sotto il controllo di fattori ambientali .come i fattori di crescita che fanno uscire le cellule stabili dallo stato di quiescenza della fase G0 del ciclo mitotico cellulare ; le cellule possono abbandonare il loro ciclo mitotico andando anche incontro a differenziazione sotto la azione di tali fattori di crescita.

Le cellule differenziate non si replicano più dopo tale processo differenziativo divenendo in alcuni casi perenni come quelle del SNC e SNP [ Sistema Nervoso centrale e Periferico] .

Il ciclo cellulare nelle sue varie fasi può essere studiato valutando la sintesi degli acidi nucleici come il DNA usando Timidina marcata ; si è così visto che la fase S e G2 del ciclo mitotico sono molto costanti cioè durano circa 5- 6 ore mentre la fase G1 è molto variabile poiché è influenzata da fattori ambientali .

Nel nostro organismo riconosciamo cellule staminali o proliferanti ; cellule quiescenti che sono in fase G0 del ciclo mitotico per cui possono passare allo stato di cellule proliferanti od allo stato irreversibile di di cellule definitivamente non proliferanti e destinate a MARCIRE .

Le cellule quiescenti sono poco sensibili ai chemioterapici  a differenza delle cellule staminali e ciò perche tali farmaci agiscono sulla sintesi degli acidi nucleici che è molto attiva nelle cellule proliferanti.

Usando la Timidina Marcata si può calcolare la frazione di crescita cioè la quota di cellule proliferanti in un tumore espressa in %.

Bisogna infatti considerare che le cellule proliferanti  verranno  marcate con tale Timidina Marcata la quale da esse viene inglobata. I tumori con una maggiore frazione di crescita sono quelli più aggressivi e generalmente si presentano in età giovanile ma di contro essi risultano anche quelli più responsivi alla terapia medica antineoplastica.

Alyto parametro , però più grossolano da valutare , è il tempo di raddoppiamento che indirettamente anche ci indica la aggressività del tumore e dunque la sua responsività alla terapia medica.

Esistono infatti tumori con un tempo di raddoppiamento rapido [ più responsivi alla Terapia Medica ] e tumori con un minore tempo di raddoppiamento [ Meno responsivi alla Terapia Medica.]

Ricorda:  che le cellule neoplastiche  seguono la legge biologica della crescita esponenziale per cui per ritrovare dalla primordiale cellula neoplastica un diagnosticabile tumore di dimensioni di almeno 1 cm di diametro devono  intercorere almeno 10 anni di vita del paziente.

Ne consegue che la valutazione del tempo di raddoppiamento del tumore può essere grossolano e valido parametro di valutazione della aggressività del cancro solo in stadi avanzati di malattia quando il tumore ha raggiunto diametro di circa 2 cm dunque solo dopo circa 15 anni di malattia del paziente. .

• Dunqueè consolidata conoscenza che c’è una certa correlazione traprognosi del tumore e numero di cellule neoplastiche cheprogressivamente con  la terapia  si riducono il numero dellecellule neoplastiche  e si prolunga la vita del paziente riducendole dimensioni del tumore.

Di solito la diagnosi di una neoplasia può essere effettuata quando questa raggiunge le dimensioni di circa 1 cm e dunque quando il paziente presenta già circa un miliardo di cellule neoplastiche o cancerose ; generalmente il paziente muore quando la neoplasia raggiunge le dimensioni di 1 Kg  metastasi secondarie compres .

Per raggiungere tali dimensioni mortali  ci vogliono almeno 50.60 cicli di replicazione ; da ciò se ne deduce che spesso la diagnosi viene fatta quando il tumore già si trova in stadio avanzato di malattia.

La remissione completa di malattia si ottiene solo quando sono state distrutte tutte le cellule  della neoplasia che al momento della diagnosi non sono inferiori a 100 milioni [ Tumore di circa 1 cm , di peso di  circa 1 Gr. ].

Tutti i tumori hanno un ciclo biologico la cui curva grafica  di tipo esponenziale ha andamento Gomptertziano  e  non Gaussiano come nei tumori benigni ; all’inizio la crescita è esponenziale [ 100%]  dopo tende al declino o diminuzione ma mai come i tumori benigni  venendo meno le capacità angiogeniche della massa neoplastica maligna dove le cellule eccedono sempre le capacità irrorative della neoangiogenesi neoplastica.

Trattando un topo con un tumore, iatrogenamente indotto come modello sperimentale [ Spalmando sulla cute delle orecchie agenti cancerogeni come gli idrocarburi policiclici quali il Benzoantracene ed il Benzopirene] , di circa 1 milione di cellule neoplastiche con ciclofosfamide [ agente alchilante ] a dosi crescenti , la sopravvivenza del topo aumenta aumentando la dose del farmaco a testimonianza  che con tali terapie non si distruggono tutte le cellule tumorali .Solitamente non si riesce mai a distruggere il 100% delle cellule neoplastiche e spesso per ottenere la  guarigione del tumore sono necessari prolungati cicli di terapia  con tali farmaci antineoplastici i quali esendo poco selettivi sono molto tossici . Per questi motivi bisogna eseguire cicli di trattamento o meglio terapie cicliche con tempi di sospensione necessari per il ricupero funzionale delle cellule labili del midollo osseo [ cicli di 21 giorni con ripresa delle terapie dopo una settimana  dal 28^ giorno dopo controllo della crasi ematica] .

Tali cicli di terapia [ circa 6-8 ] portano molto lentamente e solo se la neoplasia è diagnosticata precocemente con programmi di prevenzione secondaria [ Screening sulla popolazione a rischio ]  a guarigione del paziente ; negli stadi avanzati di malattia la neoplasia è curabile con efficacia ma non guaribile mentre nel paziente terminale essa è uincurabile ed inguaribile o meglio è curabile solo con trattamenti palliativi finalizzati al miglioramento della quantità e\o qualità di vita del paziente.

La guarigione  della malattia neoplastica , anche negli stadi iniziali , sarà favorita solo da trattamenti con alti dosaggi di chemioterapici ; a basse dosi [ 3 cicli di terapia] se la terapia non è eseguita a scopi preventivi per la profilassi di metastasi non rilevate clinicamente ,  si rischia solo di favorire una ripresa di malattia  ovvero una recidiva della crescita neoplastica anche sotto terapia medica chemioterapica per la insorgenza di resistenze .

Ricorda : La Recidiva della malattia neoplastica si ha entro i 12 mesi successivi dal termine delle terapie mediche e radianti  dopo eventuale chirurgia radicale . La ripresa di malattia si ha quando il tumore si ripresenta clinicamente dopo un periodo di remissione  di almeno 24 mesi dopo il termine delle terapie mediche e\o chirurgiche .

La Recidiva è espressione di maggiore aggressività della neoplasia e di sovente si associa a suo maggiore Grading istologico  [ G3 = Tumore indifferenziato ] ; mentre la ripresa di malattia neoplastica è espressione di minore aggressività del tumore e dunque ad un suo minore Grading istologico [G1  = ben differenziato ; G2= Moderatamente differenziato – G0 = Differenziato – GX = assenza dei requisiti Minimi per Definire il Grado di differenziazione , Generalmente per mancata valutazione del numero delle Mitosi per campo a seguito di inadeguato esame FNAB spesso eseguito senza Guida Ecografica con Pacchetto 3D].

I Chemioterapici agiscono selettivamente  sulle cellule in rapida replicazione : tale azione varia da cellula a cellula e da farmaco a farmaco.

Bisogna così distinguere i farmaci a ciclo aspecifico come i Raggi X e le mostarde azotate i quali agiscono anche su cellule quiescenti ; abbiamo poi quelli che agiscono solo sulle cellule in ciclo [ ciclo specifiche ] ed infine abbiamo quelli che agiscono solo sulle cellule in  una fase  del ciclo  cellulare , di solito la fase S [ della sintesi proteica e degli acidi  nuceici = Antimetaboliti di sintesi  e derivati della vinca Rosea che impediscono la sintesi delle proteine del fuso mitotico.] .

I farmaci ciclo specifici sono il 5-FU [ 5 Fluorouracile] e le Mostarde Azotate [ Cicofosfamide = Endoxan]  .

L’efficacia clinica di tali terapie dipende dallo stadio clinico della malattia neoplastica e dunque dalle dimensioni del Tumore primitivo  e dal suo grado di differenziazione  ; in questi relativamente recenti anni si è compreso che le cellule neoplastiche possono acquisire resistenza verso tali farmaci per cui si è ipotizzata una eziologia infettiva di talune neoplasie come i Linfomi , i tumori della Mammella , Prostata,  Broncogeni  e Viscerali intestinali ma sicuramente L’epatocarcinoma si cirrosi postepatitica nelle cui cellule neoplastiche risulta integrato il genoma dell’epatovirus che esprime le sue proteine sulla superficie delle cellule neoplastiche non riconosciute come non self dal sistema immune ; ciò infatti dal punto di vista biomolecolare  sembra essere stato ampiamente dimostrato conseguire a mutazioni genetiche indotte dagli stessi farmaci come avviene per le cellule procariotiche con la chemioantibiotico terapia di cui in molti casi essi riproducono la farmacodinamica ma sulle cellule eucariotiche.

Tali resistenze possono essere temporanee quando le cellule neoplastiche si si collocano o meglio si annidano in santuari anatomici come il SNC [ tali farmaci antineoplastici non superano la BEE  per cui taluni autori hanno proposto la loro somministrazione in caso di metastasi cerebarali per via intratecale] , o nel testicolo dell’uomo ovvero nel midollo ; spesso il fenomeno consegue a riduzione della vascolarizzazione del tumore primitivo  od a una bassa frazione di crescita temporanea del tumore primitivo : in tali casi la malattia neoplastica come studi immunoradiologici hanno dimostrato va considerata patologia sistemica e non topica di organo.

La Mutazione genetica determina  l’unica forma di resistenza della neoplasia ai farmaci antineoplastici di tipo permanente e non temporanea, tale resistenza farmacologica secondo taluni autori poco accreditati in letteratura scientifica sarebbe da attribuire a  fattori farmacocinetici e per la specifica ad una scarsa distribuzione o meglio diffusione delle molecole nel LEC [ Liquido extracellulare ] che determinerebbe  un basso dosaggio farmacologico in sede di lesione cronico degenerativa.

Altri autori suppongono che tali farmaci che generano resistenza sarebbero inattivati da enzimi prodotti dalle cellule neoplastiche come avviene con gli Antibiotici per le cellule procariotiche che producono B- lattamasi le quali inattivano gli Ab derivati delle B- lattamine [ Penicilline e cefalosporine ] o non vengono convertiti nella loro forma biologicamente attiva , oppure vengono alterati con mutazioni gli enzimi bersaglio [ target ] di tali farmaci come avviene  per i Virus che mutano le loro  proteine del surface quando il sistema immune del paziente produce Ab [Anticorpi ] ad elevato titolo  .

La resistenza farmacologica può scaturire  anche dalla attivazione di vie metaboliche collaterali oppure le cellule neoplastiche sono nelle capacità di ripare i danni arrecati da tali farmaci antineoplastici nel qual caso andrebbero meglio studiate quali chimere della evoluzione filogenetica della specie umana in quanto potrebbero farci scoprire i reali meccanismi che sono  alla base degli effetti teratogeni e cancerogeni di fattori o noxae patogene ambientali di natura fisica , chimica o biologica. In Tale modo si potrebbero creare anche farmaci che con farmacodinamica  analoga a quella delle sostanze teratogena e cancerogena potrebbero curare malattie neoplastiche o genetiche riparando i danni indotti da  tali noxae patogene .

Comunque allo stato attuale dell’arte ancora oggi tali cellule resistenti quando compaiono sono una grave condizione clinica che può insorgere più rapidamente o più tardivamente ; inoltre a volte tale resistenza non si limita e riguarda un solo farmaco ma più di un farmaco e spesso di diversa classe e tipo.

Trattando un tumore spesso in ordine alla legge di Darwin si avvantaggiano e selezionano per polimorfismo genico [ in ordine a facili mutazioni protettive indotte ] proprio tali cellule resistenti che alla fine del trattamento medico e\o radiante rimangono le sole cellule della residua massa tumorale la quale spesso richiede quale trattamento definitivo il trattamento Chirurgico demolitivo.

Dunque la cellula neoplastica presenta , probabilmente per successione ereditaria dal suo progenitore, una elevata instabilità genetica raramente legata ad una fragilità cromosomica eredofamiliare , più spesso legata ad una labilità genica frutto della evoluzione filogenetica della Specie umana senza la quale l’Uomo sarebbe rimasto dai tempi della preistoria filogeneticamente una Scimmia .

Dunque tale instabilità genetica dei cloni neoplastica  li rende molto suscettibili  a fattori ambientali che alterano il corredo cromosomico aberrandolo o con traslocazioni inducendo mutazioni genetiche .

Esistono molti elementi di prova i quali dimostrano che anche la resistenza di tali cloni cellulari neoplastici  alla chemioterapia consegue a rapide e facili mutazioni geniche ; tra tali prove la elevata frequenza di neoplasie indotte da oncogeni tipo ABL [ Linfomi e Leucemie] ed N- Myc [ Neoplasie cerebrali ] nei matrimoni  tra consanguinei dove la rigida legge di Darwin  favorisce un polimorfismo genico selettivo  spesso , anche se finalizzato al miglioramento della specie umana , destinato a favorire per selezione genica solo una razza geneticamente pura  purtroppo castigata dalla legge naturale di Darwin come segnalato nei testi biblici cattolici nella popolazione ebraica e  nella popolazione Guerriera  Ariana  in cui il combattente era destinato alla morte se non in combattimento , per malattie genetiche che con maggiore frequenza comparivano tra i 40 et i 50 anni di vita ; in combattenti che comunque come tecniche di clonazione genica vegetale ed animale  dimostrano [ Ovini singenici ed OGM = ortaggi geneticamente modificati] presentano quale evoluzione filogenetica  della specie umana  un rapido e precoce sviluppo ontogenetico dell’individuo il quale a soli 15 anni già presenta la maturità psicofisica di un combattente trentenne a discapito di un invecchiamento precoce con morti funeste naturali premature.

Comunque per quanto riguarda le cellule neoplastiche dotate di resistenza farmacologica esistono test genetiche che dimostrano come le mutazioni genetiche alla base della resistenza  possono essere acquisite secondo legge Darwiniana  o possono essere   già esistenti prima del trattamento farmacolico ; in tale ultimo caso la terapia medica fa solo emergere tale clone preesistente  mutato  o quiescente che prevale sulle cellule responsive ai trattamenti..

Il METOTREXATE  ad esempio agisce sulla diidro-folico Reduttasi ; quando il gene che codifica per tale proteine nelle cellule neoplastiche muta il farmaco perde lasua efficacia clinica e la cellula neoplastica col gene mutato diventa progenitrice di un clone di cellule neoplastiche RESISTENTI e dunque non responsive a terapia medica farmacologica [No Responders Metotrexate] .

La resistenza Pleotropica è condizione clinica molto sfavorevole per la prognosi del paziente oncologico in quanto comporta una resistenza verso numerosi classi di farmaci antineoplastici ; di solito tale fenomeno è associato alla sintesi di una nuova glicoproteina che ancora oggi si cerca di studiare per neutralizzarla eventualmente con Ab monoclonali.

Spesso dunque tale fenomeno della resistenza farmacologica è causato proprio da geni detti della resistenza  che codificano per proteine di questo genere le quali fungono da  inibitori di intere classi di farmaci antineoplastici.

Il Numero delle cellule resistenti è proporzionale al numero delle cellule neoplastiche del tumore ed al numero delle cellule di duplicazione [ coefficiente di duplicazione cellulare].

Il coefficiente alfa di duplicazione delle cellule neoplastiche infatti è proporzionale al numero di mutazioni  che si possono avere in una cellula neoplastica ; da ciò si deduce che tale resistenza compare negli stadi avanzati di malattia neoplastica quando il coefficiente di duplicazione cellulare sarà aumentato e con esso anche la probabilità intesa come frequenza relativa che il fenomeno avverso  mutazione si verifica [ RR= Rischio relativo > 1] .

Da qui si comprende la importanza di allestire una rapida terapia antineoplastica prima che insorgonoo cloni di cellule neoplastiche mutate capaci di resistere alla terapia medica farmacologica [ Diagnosi precoce = Migliore Prognosi = Minore resistenza a Farmaci antineoplastici] .

Molto raramente la frazione di crescita di un Tumore in sadio iniziale di malattia neoplastica risulta del 100% mentre spesso essa è del solo 50 % ; essendo il coefficiente alfa di duplicazione proporzionale al coefficiente di mutazione ovvero sua funzione si comprende che una resistenza ai farmaci sorge con maggiore frequenza quando  il tumore presenta una più bassa frazione di crescita  perché qui il numero delle mutazioni è molto più elevato essendo maggiore il numero delle Mitosi [ Coefficiente di Duplicazione ] .

Oncologia Forense pag 14-16Vol I

Quando si presenta un paziente con patologia neoplastica  è imperativo prima di eseguire terapia effettuare una diagnosi istologica non sempre possibile comunque da ottenere ovvero in taluni casi possibile solo con metodiche cruente come una laparotomai esplorativa.

Ma in casi difficili [ Ca occulti] può essere impossibile localizzare il tumore primitivo che si manifesta soltanto con sindromi paraneoplastiche ed allora anche le moderne metodiche diagnostiche per immagini come la laparoscopia e la laparotomia non consentono di venire a capo della situazione ed il medico oncologo come l’infettivologo chemioterapeuta deve o attendere l’evoluzione della malattia [ Wait and see] e trattare soltanto le s. paraneoplastiche  con terapie sintomariche ovvero ricorrere a trattamenti con Chemioterapici antineoplastici cosiddetti a largo spettro  ovvero dotati di maggiore efficacia clinica sul maggiore numero delle neoplasie ovvera quella più sospettata in funzione della s. Paraneoplasica [ Tumori del Polmone – Pancreas – intestinali Apudomi etc…] nel caso specifico tornano utili in associazione la Bleomicina [ 60 mg mq superficie corporea pro die]   e il 5 Fluorouracile [ al dosaggio di 600 mg mq superficie corcorea prodie ] ai giorni 1-3 o 1-5 ; 7,14-17;21 di cicli terapeutici blandi [ 3 cicli ] trattandosi di cancri ancora silenti od in fase iniziale di malattia . In Caso di metastasi epatiche di frequente riscontro in caso di APUDOMI  si associa la Daunorubicina [ Doxorubicina 60 mg mq superficie corporea pro die] eseguendo così il più efficace dei protocolli clinici  chemioterapici in caso di ca occulti con s. paraneoplastiche : B-5-FU-DX

Tali ca occulti comunque di sovente si manifestano clinicamente senza dare segli clinici di se ma esordendo con metastasi a distanza  che invece sono clinicamente visibili ; con la diagnosi anatomo patologica si stabilisce del tumore il suo istotipo , il grading [ grado di differenziazione] , si identifica  dunque il tumore primitivo e la eventuale sussistenza di metastasi se non si tratta di ca occulto come sopra clinicamnte disegnato.

Con la stadiazione che segue la diagnosi si valuta la estensione della malattia  locoregionale e sistemica nonche il ritmo e la durata della progressione del tumore generalmente funzione del suo grading istologico

Segue la valutazione del grado di ripercussione della malattia sulle condizioni generali del paziente e sulle sue capacità cognitive e sociali dello stato di malattia subentrato ; si definisce dunque con algoritmo diagnostico ovvero sorta di CTU medico legale lo stato funzionale di organi essenziali come il midollo osseo [ crasi ematica] fegato , reni , cervello etc,,, [ Organi nobili : Cuore – Reni – Fegato e Cervello].

Si considera poi lo stato immunologico e nutrizionale del paziente valutando parametri antropologici [ Peso e plicometria  cutanea] , immunologici [ Emocromo con formula leucocitaria ] e laboratoristici [Assetto Gludcido – Lipido e Protido Metabolici ]; tale valutazione deve essere effetuata con perizia e deligenza maggiore quando sono associate patologie non neoplastiche nel paziente osservato o meglio periziato.

Bisogna sempre considerare se il paziente è già stato sottoposto a terapie  precedenti ed il suo intervallo libero da malattia infatti la prognosi della malattia è migliore in quei pazienti che hanno un intervallo libero maggiore inteso come il  tempo intercorso tra la prima terapia della neoplasia e la insorgenza della prima recidiva o ripresa di malattia neoplastica.

Altra considerazione da fare è il sito dominante del tumore che può essere di tipo viscerale ; meno frequente scheletrico o dei tessuti molli del nostro corpo [ Cute – Linfonodi etc..]  ; tuttavia questi ultimi hanno una migliore prognosi e ben rispondono alle chemioterapie sopra menzionate mentre quelli viscerali hanno una prognosi più infausta e tendono col tempo a diventare non responsivi alle terapie mediche e radianti .

I Fattori prognostici o predditivi di una malattia neoplastica possono essere variabili legate al paziente [ età , sesso , razza . gruppo etnico , familiarità etc.. variabili casuali o dipendenti dal caso , definite continue ] o al tumore stesso come il suo grado di differenziazione  ed il suo stadio clinico  cioè la dimensione dl tumore. Poi vi sono fattori ambientali non dipendenti dal caso e manipolabili socialmente come la esposizione lavorativa a sostanze cancerogene [Variabili  non casuali o indipendenti dal caso , discrete ] e sulla scorta di quanto sopra il medico oncologo deve orientare verso una prima valutazione del grado in invalidità [ inteso come incapacità ad attendere le proprie ordinarie occupazioni del paziente comprese le attività ludico integrative ] ed il suo grado di inabilità Lavorativa .

A tale scopo torna utile la Tabella Universale USMLE di seguito riportata:

Tabella Forense

Invalidità riconosciuta

Al Paziente oncologico

• Ricordaoggi è superata la erronea  convinzione che  Invalidità edinabilità devono essere di pari grado e che il grado di inabilitàlavorativa deve essere obbligatoriamente superiore a quello diinvalidità ; se del caso il Grado di invalidità inteso comeincapacità ad attendere anche alle attività ludico integrative vavalutato sempre in misura maggiore rispetto al grado di inabilitàlavorativo che non può superare il 90% se non sussistecerebrolesione del paziente che lorende incapace di intendere e divolere.
• IlPrigioniero politico ed il prigioniero di Guerra affetto dapatologia neoplastica deve godere delle garanzie di trattamento ditutte le altre Persone quali riconosciute dalle Convenzioni diGinevra [ Art 46-47 I Prot. - art 9-14 II Prot - L.762/85 art 193c.p.m.g. etc…] :

1. DeveRicevere adeguata assistenza
2. NonDeve essere sottoposto a trattamenti e\o Cure umilianti e degradantiper la dignità e decoro della Persona Umana soprattutto sefinalizzate a reprimerne  la capacità di autodeterminazione ovvero a scemarne grandemente la capacità di intendere e divolere ……..
3. Nonpuò essere Obbligato a Lavorare per il Nemico o lo Stato Parte chelo detiene per motivi politici

Vedi Tabella Forense a piè di Pagina

 

L a stadiazione clinica di un tumore considera i dati ottenuti con gli esami clinico strumentali del tumore; tali indagini vanno effettuate gradatamente per cui si comincia con l’esame fisico del paziente per poi continuare con indagini strumentali seguendo particolari protocolli o meglio algoritmi diagnostici che variano a secondo del tumore che si studia clinicamente  .

La stadiazione anatomo patologica non sempre può essere effettuata , tuttavia per molti tumori riveste una grande importanza clinico – prognostica per cui urge effettuarla con biopsia o dopo intervento chirrugico esplorativo [ pTMN].

Oggi la stadiazione clinica dei tumori si avvale della classificazione TMN  del tumore ; con essa si considera la dimensione del tumore , l’interessamento dei linfonodi regionali ed extraregionali e la presenza o meno di metastasia distanza linfo ematogene.

Tale classificazione TMN varia in funzione del tumore oggetto di studio ed indagini clinico strumentali ; infatti variano le condizioni cliniche che si presentano in caso di tumori in funzione soprattutto delle loro sede anatomo topografica.

Ad esempio la stadione dei linfomi di Hodgkin è molto importante e caratteristica per poi allestire le adeguati ed efficci terapie prettamente mediche e\o radianti ; qui lo stadio clinico di malattia si stabilisce ricorrendo ad esami strumentali  come la biopsia linfonodale [ Prescalenica sec. Daniels, Lapatoscoopica o laparotomica esplorativa , toracoscopica – Mediastinoscopica  etc..] .

Il protocollo o algoritmo diagnostico qui prevede la esecuzione di RX Torace  ,la linfografia ed esami  di laboratorio ; lo studio anatomo patologico invece si ottiene eseguendo una agobiopsia ossea bilaterale delle creste iliache o dello sterno per escludere un mieloma multiplo; infine si può eseguire una laparotomia con biopsie epatiche multiple se le condizioni cliniche del paziente lo consentono oppure quando le condizioni cliniche generali del paziente sono scadute [alterazioni dello stato nutrizionale e  della crasi ematica] si può ricorrere alla meno invasiva laparoscopia  nel corso della quale però si consiglia di astenersi dall’eseguire biopsie epatiche.

Lo Staging laparotomico esplorativo in tali pazienti prevede una Splenectomia  per stabilire se vi sono state metastasi a distanza oppure fegato e milza sono le sedi primitive del tumore ; sulla base di quanto si è ottenuto con questi esami si può stadiare il tumore e stabilire la prognosi nonché orientare le terapie . Altre indagini utili in qualsiasi tumore sono l’esame citomorfologico [ FNAB] di tali lesioni con studio del flusso citometrico di lesione [ Krisha- - Rosen 1986 etc..] e dei versamenti eventualmente individuati con la Ecografia che guida tale dirimente indagine . Utili risultano indagini di laboratorio finalizzati alla ricerca di markers Tumorali , esame TAC – RMN  toracica ed addominale.

N.B.    Tale protocollo diagnostico universale vale anche per la stadiazione dei linfomi non Hodgkindove sono interessati i linfonodi non assiali come quelli della radice del mesentere , dell’ilo epatico e , splenco , renale etc….per cui in tali pazienti si preferisce esegure TAC addome e non laparotomia esplorativa anche perché spesso tali pazienti si presentano alla osservazione clinica in stadio avanzato di malattia per la sua rapida evoluzione clinica e prognosi infausta  con condizioni di salute generali scadute al punto tale che difficilmente potrebbero superare lo stress operatorio inteso come stress anestesiologico e chirurgico..

• Inpazienti con mieloma multiplo abbiamo come sindrome paraneoplasticauna ipercalcemia che richiede spesso d.d. con sindromipluriendocrine di tipo MEN I e\o II a-b-; comunque in caso dimieloma troviamo frequentemente ma non costantemente la proteinuriae proteinemia di Bence Jones , all’esame radiologico ritroviamolesioni ossee , una ipergammaglobulinemia [ Spesso picco Monoclonaledi Ig-G  nel sangue] ; negli stadi più avanzati di malattia saràalterata la emopoiesi per cui avremo anemia con diminuzione deilivelli di Hb associati ad ipercalcemia.
• Neilinfomi di Hodgkin la presenza di febbre serotina  con pruritonotturno e singhiozzo incontrollabile nelle sindromi mediastinichecon irritazione dei nervi frenici, la associazione con stato dicachessia ci permettono tali sintomi di classificare il pazientecome appartenete  alla categoria B  dei malati cioè soggetti in unostadio avanzato della malattia che difficilmente appartengono allostadio I per cui la prognosi della malattia sarà infausta..

CHIRURGIA ONCOLOGICA

Nell’ambito oncologico oggi la chirurgia ha raggiunto grandi risultati ; soprattutto la terapia dei linfomi  è oggi affidata alla chirurgia oncologica  malgrado nel passato fosse considerata addirittura controindicata per tale forma di neoplasie che ben rispondono  alla chemio e radioterapia che invece oggi rivestono un ruolo di secondo piano quali terapie adiuvanti . Altro esempio lampante del TRIONFO della chirurgia sulla medicina in campo oncologico  ci viene dato  dalle lesioni precancerose del grosso intestino  (displasia grave ) generalmente evoluzione clinica di condizioni morbose definite dalla letteratura precancerose perché se non trattate in tempo utile con terapia chirurgica evolvono e degenerano dando trasformazione neoplastica .

Tra le principali condizioni precancerose del grosso intestino ricordiamo la RCU , la poliposi adenomatosa , il morbo di Crohn  ossia le malattie infiammatorie croniche e le loro complicanze che rappresentano spesso forme morbose ereditarie ovvero familiari ( associate all’HLA B27  ovvero a particolari antigeni del sistema maggiore di istocompatibilitàche  caratterizzano quella predisposizione genetica eredofamiliare a contrarre malattia non trasmessa come carattere mendeliano ma contraddistinta dalla necessità di cofattori morbigeni ambientali per slatentizzarsi ) come dimostra la associazione di tali affezioni con patologie ad andamento familiari  [ diabete mellito insulio dipendete sacroileite, spondilite anchilosate uveite , iridociclite etc….]. Tali  condizioni precancerose oggi  tendono ad essere trattate anche se a solo scopo profilattico (prevenzione primaria e secondaria di malattia : studio clinico – molecolare – e genetico [ oncogeni K-Ras-Abl etc…. codificanti per proteine regolatrici della trasformazione neoplastica : P53 etc….]dei parenti di pazienti per individuare stadi precoci di malattia con programmi di screening  mirati e rimozione della causa di malattia \ noxa patogena ) in maniera aggressiva ossia chirurgicamente anche con interventi  demolitivi altamente mutilanti quali la proctocolectomia totale con ileostomia definitiva  ( oggi bandita  per questioni di prevenzione terziaria volte  alla riabilitazione sociale del paziente operato e sostituita dalla proctocolectomia totale restaurativa con reservoir \ Puch ileale ed ileo anoanastomosi ) ovvero la colectomia totale con IRA [ileorettoanastomosi ]. Pertanto si eseguono a scopo profilattico gli interventi previsti per quella che la letteratura scientifica riconosce quale vera ed unica lesione precancerosa ossia lesione a rischio di degenerazione neoplastica  rappresentata dalla DISPLASIA grave. In vero di recente  in letteratura si torna a considerare lesione precancerosa anche la displasia lieve e moderata [ pertanto la displasia in senso lato] dal momento che alta è la frequenza di errore di campionamento in fase diagnostica che lascia misconosciuta la displasia grave quasi sempre coesistente con foci di displasia lieve e moderata .

Atre condizioni \ lesioni precancerose [non da tutti riconosciute come tali] che richiedo tempestivo intervento chirurgico sono i ca tiroidei ; ci si riferisce soprattutto a quelli differenziati ed al midollare ; quello indifferenziato viene considerato mero cancro per il quale urge  ablazione chirurgica spesso altamente demolitiva  (tiroidectomia totale allargata , interventi allargata ). Bisogna infatti considerare che il ca midollare della tiroide che prende origine dalle cellule C parafollicolari secernenti calcitonina sono di origine neuroectodermica (embriologicamente originano dalle creste neurali dell’ectoderma) e pertanto come tali la loro degenerazione maligna sono espressioni spesso di neoplasie pluriendocrine (MEA IIa-b) che richiedono un accurato studio del paziente per la diagnosi di neoplasie occulte associate (feocromocitma , adenomi delle paratiroidi).

Gli altri ca differenziati della tiroide clinicamente presentano affini problematiche che li inducono da taluni ad annoverarli e catalogarli tra le lesioni precancerose ; il ca follicolare della tiroide anche dal punto di vista anatomo patologico risulta difficile da differenziare con l’adenoma  follicolare che comunque sembra essere il suo precursore biologico . Soltanto accurati studi citologici ( su prelievo bioptico istologico o su agoaspirato ) finalizzati alla valutazione del flusso citometrico della lesione  (verifica del numero di mitosi per campo e pertanto dell’indice mitotico con la tecnica di Kirshan che se >  10 x campo depone per cancro se < a 10 x campo depone per adenoma) consentono di stabilire se trattasi di lesione (adenoma) precancerosa o cancro . Affezioni che comunque entrambe  oggi  tendono ad essere trattati in maniera più conservativa (lobectomia totale , subtotale , emitiroidectomia = lobectoma + istmectomia , tiroidectomia totale – subtotale +linfadenectomia considerata la scarsa tendenza alla diffusione linfatica del ca follicolare e la rara plurifocalità dello stesso che a differenza del  ca papillifero tende  a dare metastasi ematiche ) .

Altra  problematica sorge con la diagnosi del ca papillifero da taluni considerata lesione border line per le sue caratteristiche clinico biologiche ; trattasi di cancro che può autoinvolvere spontaneamente , dotato di tendenza alla plurifocalità , difficile da diagnosticare clinicamente e strumentalmente tanto è che viene definito ca occulto proprio per la sua tendenza alla risoluzione spontanea . Tende a dare metastasi linfatiche e non ematiche che spesso rappresentano l’esordio clinico e l’unico reperto anatomo patologico anche dopo tiroidectomia totale  profilattica a dimostrazione del caratteristico comportamento clinico biologico che fa sospettare la sua spontanea risoluzione ( tranne se l’esordio come lesione linfonodale non deriva da residui embrionari di tessuto ectopico tiroideo  ) . Per le sue caratteristiche clinico biologiche il ca papillifero non da tutti i chirurghi viene aggredito chirurgicamente se non dopo un più o meno lungo follow up ; malgrado la sua plurifocalità oggi si eseguono per esso interventi conservativi ( lobectomie parziali o totali , emitiroidectomie , enucleazioni , enucleoresezioni etc.. ) e sempre per le sue caratteristiche biologiche da taluni viene considerato condizione \ lesione precancerosa .

La tiroidectomia totale intervento eseguito per lo più per le condizioni – lesioni precancerose della tiroide  oggi rappresenta un intervento , valido (utile) , efficace e sicuro se eseguito con tecnica microchirurgica con cui è previsto il risparmio dei nervi laringei e l’autoinnesto delle paratiroidi in muscolo sternocleidomastoideo preferenzialmente per evitare danni funzionali e\o estetici quali possono conseguire all’autoinnesto  delle paratiroidi nel ventre dei muscoli volari dell’avambraccio (altra sede preferita soprattutto in caso di tiroidectomie allargate con resezione dei muscoli del collo = interventi COMMANDO  eseguiti per ca tiroideo avanzato).

Taluni autori propongono per il ca papillifero della tiroide l’intervento di tiroidectomia subtotale con cui preservando i nervi laringei e le paratiroidi  con la tecnica del MURO POSTERIORE si lasciano in sede i poli dei lobi tiroidei e parenchima ghiandolare adeso alla guaina peritiroidea (fascia del Gruber o legamento sospensorio laringo tiroideo) per un totale di circa 5 gr sufficienti a garantire uno stato di eutiroidismo ed evitare la invalidante terapia tireosostitutiva [Dr.Prof.Alessandro Finelli Prof. Dr. Giorgio di Matteo].

Lesioni border line considerate precancerose sono considerate anche talune affezioniereditarie della mammella ( mastopatia fibrocistica nella sua variante definita IPERPLASIA ATIPICA ) e paratiroidi  ( adenoma pleomorfo \ adenocarcinoma pleomorfo dotato di malignità locale ).

Fino a circa 20 anni fa la ablazione chirurgica DI UN TUMORE comportava la linfoadenectomia di PRINCIPIO delle linfoghiandole che drenavano l’organo ; oggi studi controllati hanno potuto dimostrare che tale strategia chirurgica aumentava la morbilità dell’intervento rendendo più complessa la tecnica chirurgica e nel contempo senza apportare sgnificativi miglioramenti prognostici della terapia in termini di mortalità a breve e lungo tempo. Pertanto oggi il più degli autori propendono verso una linfoadenectomia di NECESSITA’  ossia applicata solo verso quei linfonodi che al tavolo operatorio appaiono macroscopicamete sede di metastasi . Ciò soprattutto perché alcuni autori hanno descritto addirittura una prognosi di malattia più favorevole per quei pazienti che non hanno ricevuto linfoadenectomia e nei quali  pertanto lo stesso sistema immunitario dopo la asportazione del solo tumore  riusciva in virtù della sua integra presenza in sede a vincere le numerose micrometastasi  fungendo da valida barriera biologica alla disseminazione metastatica del cancro. Tutto al più una limitata linfoadenectomia di necessità può tornare utile ai fini diagnostico – stadiativi della malattia  per definirne la prognosi ed orientarne la strategia terapeutica adiuvante postoperatoria.

Da qui se ne deduce la importanza della prevenzione secondaria di tali affezioni cronico degenerative con accurati programmi di screening di massa finalizzati ad eseguire diagnosi precoce di malattia ; fondamentale in oncologia per intervenire sul tumore quando esso è ancora in stadio iniziale e pertanto di piccole dimensioni in genere.

Un esempio eclatante è la terapia dell’early gastric cancer dove il trattamento chirurgico consente sopravvivenze a 5-10 anni anche del 99% ; tale sopravvivenza scende al 20 % pertanto statisticamente in maniera significativa in caso di advanced gastric cancer.

Lo stadio clinico della malattia dunque riveste grande importanza per la sua prognosi  ; la stadiazione si effettua considerando la classificazione TMN  che valuta soprattutto le dimensioni del tumore (T) . Per taluni cancri come quello colon rettale si usano diversi criteri di stadiazione come quello di Dukes modificato da Astel Coller  che prevede quattro stadi : A –B – C – D- .

Dunque oggi la chirurgia oncologica si limita  ad asportare il tumore ed i linfonodi satelliti più vicini al tumore per poter stadiare la malattia , pertanto oggi la linfadenectomia non viene più eseguita per evitare la diffusione metastatica del tumore svolgendo non un ruolo non curativo nella terapia del cancro ma prettamente un ruolo prognostico curativo . La linfoadenectomia ci consente di meglio stadiare  il tumore e ben orientare e modulare le successive terapie complementari : RADIO E CHEMIOTERAPIA ANTINEOPLASTICA .

In chirurgia oncologico le ablazioni chirurgiche devono essere eseguite nel rispetto di ben codificati criteri tecnici onde evitare la disseminazione metastatica ; tali principi di tecnica chirurgica rappresentano il principale limite della chirurgia mininvasiva (videoassistita) in campo oncologico dove la raffinata aggressività tecnica spesso pone dei limiti ai criteri applicativi delle tecniche chirurgiche  conservative .E’ preferibile non manipolare   il tumore in corso di intervento e ciò rappresenta limite alla chirurgia videoassistica dove per quanto la tecnica chirurgica sia più delicata, raffinata e mininvasiva purtroppo comporta una maggior manipolazione delle strutture anatomiche sede di neoplasia .  La tecnica chirurgica oncologica per evitare   disseminazioni metastatiche per via ematica prevede laddove possibile  la sezione tra legature dei vasi venosi dell’organo colpito da neoplasia prima di procedere alla sua mobilizzazione con le tecniche di scollamento e dissezione anatomiche . i margini di resezione devono sempre cadere in tessuto sano   per ottenere risultati curativi e non palliativi ; tale problemi non si presentano quando si interviene su lesioni precancerose  in cui non urge neanche eseguire la LINFOADENECTOMIA , complessa invece può risultare la legatura dei vasi arteriosi che va effettuata 5-6 cm. dalla neoplasia  onde poter asportare  anche i linfonodi satelliti . La prognosi di una neoplasia sarà aggravata da una eventuale presenza di metastasi per continuità e\o contiguità espressione di stadio avanzato di malattia e\o di alto grading istologico e dunque di aggressività del neoplasma . (esempio ca dello stomaco che infiltra la milza tramite il legamento gastrosplenico con i vasi gastrici brevi ).

Spesso la chirurgia oncologica svolge solo una funzione palliativa del tumore soprattutto quando si tratta  di neoplasie in stadio avanzato dove la chirurgia si pone i fine di migliorare la qualità e\o la quantità di vita del paziente . In tali casi la tecnica chirurgica si pone altre finalità quali quelle della citoriduzine del tumore ossia la riduzione del volume della neoplasia ciò soprattutto in caso di metastasi . In tali casi il margine di resezione della neoplasia può non cadere di necessità in tessuto sano ovvero può addirittura   essere la stessa lasciata in sede e l’intervento viene orientato tecnicamente verso il raggiungimento di condizioni clinico – fisico – biologiche del pazienti migliori e compatibili con una accettabile sopravvivenza ; un esempio è il ca della testa del pancreas che può comportare ittero ostruttivo per compressione del coledoco retropancreatico od interstiziale.

Tale paziente in breve tempo morirebbe per la colestasi con ittero , dolore e febbre (colangite con triade Charcot) piuttosto che per la evoluzione naturale del cancro di cui è affetto . In tale caso può essere effettuata una semplice derivazione biliare esterna , digestiva interna , interna esterna , per via endoscopica , percutanea , a cielo aperto o per vie combinate eventualmente intubando il coledoco o proteggendo anastomosi biliodigestve con tutor (tubi rigidi siliconati etc.. ) tipo Kehr a T od alla Voelker , stents etc…. Con tale esempio lampante   possiamo dimostrare come la chirurgia oncologica può svolgere anche una funzione palliativa.

Oggi la chirurgia tende laddove possibile ad abbandonare la sua originaria mentalità demolitrice  e di sovente si ricorre a tali interventi palliativi poco demolitivi e volti a migliore la qualità e \o quantità di vita del paziente . addirittura trials controllati hanno dimostrato che le curve di sopravvivenza (Kaplan Mayer) erano maggiori per gli interventi palliativi che per quelli resettivi \ demolitivi ; un lampante esempio sono proprio le casistiche indiane dove il cancro del pancreas ha un elevato tasso di incidenza relative agli interventi palliativi  sul pancreas  (derivazioni biliari e bilio digestive +derivazioni digestive del transito alimentare ) che  hanno un tasso di mortalità e morbilità molto basso ed una curva di sopravvivenza ( 3-8 mesi vs 8-18mesi) poco lontana da quella degli interventi demolitivi che invece un elevatissimo tasso di mortalità (70-90%).

• Lachirurgia delle metastasi era quasi impossibile  a realizzarsi finoalla fine degli anni 70 ; oggi l’evoluzione tecnologica in campochirurgico consente di eseguire interventi una volta impensabili (criochirurgia , laserchirurgia , electical scalpel , generatori diimpulsi di radiofrequenza etc……) . Pertanto oggi ca metastaticiepatici e\o polmonari se di piccole dimensioni , unici , eperiferici possono essere asportati chirurgicamente con successo (in taluni casi sono descritti in letteratura casidi guarigione completa intesa da taluni oncologi clinici “erroneamente”quale periodo di assenza di ripresa di  malattia di > 10 anni)   . Tale possibilità di guarigione sembra aumentare  quando lemetastasi epatiche e\o polmonari sono asportate in second look perridurre il distress operatorio del primo intervento chirurgicoeffettuando interventi mininvasivi (eventualmente videoassistiti) disegmentectomia  (digitoclasie epatiche  a la demande con legaturaintraperenchimale dei vasi , wedge resection polmonari) .

Dopo tale chirurgia ablativa delle metastasi si può ricorrere ad una chemioterapia sistemica o loco regionale incannulando  i vasi arteriosi epatici  (portocath ) attraverso l’arteria gastroduodenale previa legatura dell’arteria gastrica destra onde evitare l’azione dei farmaci citotossici sulle cellule labili della  mucosa gastrica ( gastriti emorragiche da citotossicità).

Quando le metastasi sono multiple e NUMEROSE  conviene ricorrere alla polichemioterapia eventualmente loco regionale senza resecare le stesse  così da raggiungere curve di sopravvivenza > rispetto a quelle che si possono ottenere con la asportazione chirurgica . Bisogna comunque considerare che tali variazioni di strategie terapeutiche comportano variazioni di sopravvivenza che riguardano solo periodi di piccoli archi di mesi.

CHEMIOTERAPICI ANTINEOPLASTICI

Oggi molti tumori possono “guarire” solo con chemioterapia ad alte dosi per brevi intervalli di tempo ; ciò però determina una estrema tossicità di questi farmaci . Si usano durante questi cicli di terapia quanti più farmaci è possibile  per non incappare nell’inconveniente della resistenza . Tutti i farmaci da soli non possono essere usati per la loro elevata tossicità quando utilizzati in monoterapia ad alte dosi per cui bisogna ricorrere a specifiche associazioni.

Un empirico esempio è il seguente : si usa prima il farmaco A che dopo un certo periodo di tempo dopo aver ridotto le dimensioni del tumore genera resistenza per cui si deve subito agire col farmaco B che porta a completa guarigione del tumore intesa quale remissione completa senza ricaduta (ripresa di malattia locare ed a distanza ) per 10anni nel 15% dei casi. Altro schema di trattamento è quello che prevede la associazione nei cicli terapeutici di 3 farmaci (associazione C) o di 2 protocolli di terapia (associazione D) ; con tale ultimo modello si effettuano cicli terapeutici alternati con le due associazione al fine di evitare l’insorgere di resistenze e dunque per rendere più efficace il trattamento chemioterapico. Tali cicli devono essere effettuati nel minor tempo possibile  ed i farmaci non devono dare resistenza crociata (cross resistenza) ; per tale ultima ragione nell’uomo tale terapia delle neoplasie con l’associazione di protocolli non ha trovato grande successo perché è molto facile che insorga cross – resistenza  e pertanto tale associazionismo dei chemioterapici antineoplastici  è usato solo per la terapia e cura dei linfomi di Hodgkin (ABVD – MACOP-B etc…) in cui ci è consentito di raggiungere guarigione completa nel 40-50% dei casi.

• Lachemioterapia può essere usata con successo nei tumori in faseavanzata ; valida è anche nel periodo preoperatorio per ottenere lainduzione della riduzione della massa neoplastica così da rendere itumori trattabili chirurgicamente soprattutto nei casi in cui questivengono giudicati tramite indagini clinico strumentali inoperabili.   La chemioterapia può essere eseguita anche nel postoperatorio(terapia aggiuntiva od adiuvante)  con lo scopo di ridurre lafrequenza di recidive nei soggetti a rischio. Infine lachemioterapia  può essere associata  alla radioterapia  o puòessere effettuata  per via loco regionale nei tumori localizzati.
• Laterapia adiuvante o precauzionale delle metastasi va fatta nelpostoperatorio generalmente a guarigione chirurgica  ossia dopo 30giorni l’intervento per evitare a scopo profilattico la insorgenzadelle metastasi recidive  ; tale chemioterapia postoperatorio nelpassato non veniva eseguita perché il chirurgo eseguiva demolizionimolto vaste ( interventi commando , amputazioni , addominectomieetc…) nella convinzione erronea che il cancro fosse patologiatopograficamente localizzata alle strutture anatomiche interessate enon già patologia sistemica . Inoltre nel passato i chirurghi eranoconvinti che la chemioterpia antineoplastica per i suoi effetticollaterali potesse inficiare il decorso regolare postoperatorio   spesso critico per la entità dei loro interventi e superiore aitrenta giorni . Oggi tali problemi sono stati superati soprattuttoper  la nuova nozione nosologica di patologia neoplastica  che haportato le maggiori scuole chirurgiche ad adottare tatticheoperatorie meno invasive con riduzione clinica del periodopostoperatorio dai 30 giorni ed oltre fino a 10 – 15 giorni (temponecessario per ottenere la guarigione chirurgica del pazienteoperato intesa quale tempo necessario per considerare clinicamenteil paziente esente da rischio di insorgenza di complicanza a brevetempo relative all’intervento subito e non già al decorso dellamalattia di base ) . Pertanto oggi nosologicamente si ammette  chele metastasi possono insorgere anche negli stadi precoci di malattianeoplastica e non danno segni e sintomi clinici di se finché nonraggiungono le dimensioni di circa 1 cm di diametro. Da ciò se nededuce la inutilità delle asportazioni allargate  conlinfoadenectomie  per la prevenzione delle metastasi , mentreriveste  grande importanza la terapia adiuvante  che agisce propriosu tali metastasi precoci. Le micrometastasi generalmente sonoquelle a maggiore frazione di crescita e dunque sono più sensibilialla chemioterapia precauzionale  a meno ché non si tratta dicellule neoplastiche che già hanno sviluppato resistenza.

Con la terapia antiblastica non si riesce ad agire sulle cellule quiescenti in fase G0 del ciclo cellulare mitotico le quali pertanto possono dare recidive (ripresa di malattia) anche dopo lunghi periodi di tempo ( oltre 10 anni)  ; invece le recidive precoci sono dovute a cellule resistenti  per le quali non si ricorre alla stessa terapia ( schema terapeutico) la quale si rivelerebbe inefficace.

Dunque la capacità di curare il tumore con la chemioterapia  dipende da due fattori predittivi ossia il numero di cellule neoplastiche ( massa tumorale  alias T) e dalla eventuale presenza di resistenza ; invece la capacità di “guarire” il tumore con la polichemioterapia dipende dalla variabile ancora oggi metodologicamente (clinicamente e strumentalmente ) non definibile ossia dalla presenza di cellule neoplastiche in fase G0 ( identificazione e distruzione delle stesse ) : segreto ex art 623c.p….

Le cellule neoplastiche in fase G0 infatti essendo ben differenziate e presentando ancora inibizione da contatto alla crescita quando danno metastasi a distanza non possono essere neanche con le moderne tecniche immunodiagnostiche e terapeutiche ( Ab-monoclonali )identificate e distrutte.

La polichemioterapia permette all’oncologo di ottenere un effetto additivo o meglio un effetto sinergico farmacologico ; in tale modo però con maggiore facilità può insorgere resistenza  crociata tra i farmaci. Tra i maggiori effetti collaterali  di questi farmaci tranne che per “ Bleomicina , Vincristina , Asparagina , Streptozotocina “ sono la mielotossicità ; sono inoltre tossici per l’apparato gastroenterico dove determinano glossite , emorragie ed alcuni poi sono emetici ossia determinano vomito . Alcuni chemioterapici sono linfocitici selettivi , la bleomicina ed il 5FU usati elettivamente per le neoplasie del canale gastroenterico ( stomaco , colon-retto, pancreas , vie biliari extraepatiche principale ed accessoria) sono tossici per l’apparato tegumentario e specificamente per la cute ed il cuoio capelluto dove determinano alopecia  transitoria ( agenti alchilanti ).

La bleomicina ed il Busulfan possono causare fibrosi polmonare  dose dipendente con broncopneumopatia cronica restrittiva se utilizzati ad elevato dosaggio e per lunghi periodi ( soprattutto se in monoterapia) ; le antracicline ( Daunorubicina , daunomicina) sono dotate di cardiotossicità dose dipendente (cardiomiopatia dilatativa) ;  i derivati del platino  ( cis – platino) sono invece nefrotossici ; la ciclofosfamide ( mostarda azotata) causano cistite ( processo flogistico a carico della vescica) ; infine prolungati trattamenti con agenti alchilanti possono determinare sterilità con amenorrea ed azospermia .

Molti di tali farmaci sono mutageni per cui possono causare tumori secondari e per la loro azione teratogena  non possono essere usati in gravidanza , pertanto nelle donne gravidecon neoplsie  bisogna interrompere la gravidanza con aborto terapeutico prima di intrapendere il trattamento chemoterapico. L’azione mutagena e pertanto cancerogena di tali farmaci è stata dimostrata soprattutto per il trattamento dei linfomi di Hodgkin dove la chemioterapia associata alla radioterapia ( a Y rovesciata od a mantellina per campi contrapposti) può portare ala insorgenza di LMC ( leucemia mieloide cronica ) che rapidamente per crisi blastica degenera nella letale LMA (leucemia mieloide acuta) .

In soggetti con 4000 leucociti e circa 110.000 piastrine diamo il 100%della dose mentre in caso di forte leucopenia e piastrinopenia dobbiamo sospendere la terapia ; trattasi di terapie cicliche di 21 giorni con 7 giorni di sospensione per un totale ciclico di 28 giorni al termine del quale prima di eseguire un ulteriore ciclo bisogna eseguire un accurato studio laboratoristico del paziente valutando eventuali alterazioni della crasi ematica ( assetto ematologico ) , alterazioni della funzionalità epato renale  e dell’assetto metabolico ( glucido , lipido e protido metabolico ).

GRADO0

GRADO 1

GRADO2

LEUCOCITI

Circa 4.000 mm3

2.500 mm3

< 2.500 mm3

PIASTRINE

Circa 110.000 mm3

75.000 mm3

< 75.000 mm3

DOSE

100%

50%

Sospensione

Le cellule staminali  all’inizio del trattamento sono in fase G ( quiescenti) ; quando comincia la leucopenia esse ritornano in ciclo e diventano suscettibili a tali farmaci che dunque devono essere dati in cicli intermittenti onde evitare una delle più gravi delle loro complicanze ossia la aplasia midollare che poi necessita di trapianto di midollo osseo.

Tali chemioterapici possono inibire la sintesi proteica o degli acidi nucleici in funzione della loro farmacodinamica ; in base al loro meccanismo di azione  possono anche essere classificati.

Oggi essi sono distinti in chemioterapici ed Ab (antibiotici) ; abbiamo nella prima categoria  gli AGENTI ALCHILANTI  e gli  ANTIMETABOLITI DI SINTESI  (antifolici , analoghi delle basi puriniche  e pirimidine , analoghi degli Aa = aminoacidi )abbiamo poi gli alcaloidi della Vinca Rosea  , gli enzimi , gli ormoni , isotopi radioattivi e sostanze varie come taluni metalli ( Cis – Platino).

Possiamo poi distinguere i farmaci antiblastici in fase dipendente ( antimetaboliti che agiscono in fase S ; derivati della vinca rosea ) e quelli ciclo dipendenti.

In base al sito di azione abbiamo quelli che agiscono sulla trascrizione degli acidi nucleici ( mRNA) e sulla traduzione delle proteine ; pertanto sulla biosintesi di ac. Nucleici e proteine ; abbiamo poi quelli che inibiscono il fuso mitotico (Vinblastina e vincristina) e quelli che non hanno un bel chiaro e definito sito di azione.

FARMACI CITOTOSSICI

1. FARMACICHE INTERFERICONO CON LA SINTESI DI DNA – RNA – PROTEINE

• Antifolati[ MTX = metotrexate ;  aminopterina ]
• Analoghidelle purine [ 6MP = 6 mercaptopurina ; 6TG = 6 tioguanina ; DTIC=dacarbaina ]
• Analoghidelle pirimidine  [ 5FU = 5 florouracile]
• Similiad analoghi delle pirimidine [ streptozotocina  = insulinomi ---lisi delle cellule B di Langherans ---  con iatrogena azionediabetogena --- diabete mellito chemioindotto]
• Inibitoridella sintesi proteica  [ asparaginasi]

1. FARMACICHE INIBISCONO LA TRASCRIZIONE , REPLICAZIONE  E TRADUZIONE

• Agentialchilanti [bicloroetilamine , etilamine , esteri solforici =busulfan , epossidi ed altri ] BUSULFAN E CICLOFOSFAMIDE [CY]
• Antibioticiche interferiscono con la trascrizione
• Antibioticiche inibiscono la traduzione  [ puromicina, PCBZ = procarbazina ]---Hodgkin---
• Farmaciradiomimetici che causano rottura per lisi cromosomiale  [BLEO =bleomicina]
• Derivatidella vinca rosea che inibiscono il fuso mitotico[VBL= vinblastina ,VCR = vincristina, VP16 = vepemide , VM26 = teniposide ]

1. AGENTIALCHILANTI

• 2cloroetilamina [ mecloretamina]
• Aziridine[ TTEPA = thiotepa , TEM = treniman ]
• Epossidi[ dibromo – manetolo ]
• Agentialcan – sulfonati [ busulfano]
• Nitrosaminuree = Nitrosouree [ bis -  cloroetil nitrosourea ]
• Triazinici
• Mostardaazotata [ HN2]

Tali ultimi chemioterapici vanno incontro ad ionizzazione cosicché sarà possibilela  alchilazione di molecole biologiche  come le basi azotate  degli ac nucleici.

Tali farmaci agiscono soprattutto presso il DNA [ N 7 G – N 3 A ] , una simile situazione comporta  alterazione  nella replicazione e trascrizione del DNA infatti si formano ponti inter ed intramolecolari tra le molecole di DNA.

La ciclofosfamide viene attivata ed  agisce sui cancri della mammella , prostata e linfomi ; è il più usato insieme alla adiamicina . Come gli altri farmaci antineoplastici è mieloinibitore , causa alopecia temporanea , sterilità e fenomeni gastrotossici .

Viene usata nel trattamento dei linfomi  dunque in soggetti giovani in cui può causare tumori secondari motivo per cui si tenta di evitarne l’abuso.

Tra gli alchilanti abbiamo anche le nitrosouree che sono idrosolubili , passano la BEE e pertanto possono agire sui tumori cerebrali mentre non sterilizzano il liquor non potendo superare la BEL .

Tra i massimi rappresentanti per il trattamento dei tumori cerebrali che secondo taluni darebbero tra le sindromi paraneoplastiche una sintomatologia diabetogena da produzione ectopica di insulina sarebbe la streptozotocina ; tuttavia non tutti gli autori sarebbero concordi sul suo uso ed indicazione . Viene usata soprattutto nei ca metastatici cerebrali con risposta completa nel 25% dei casi ; nitrosouree e streptozotocina sono usate soprattutto in neoplasie gastriche ( apudomi : insulinomi , vipomi , gastrinomi etc..) ca polmonari ( oath cell = microcitoma ) e nei linfomi non Hodgkin . La streptozotocina malgrado sia un antibiotico che agisce anche sulle cellule eucariotiche inibendo la traduzione  è anche un agente alchilante  come meccanismo di azione  ; pertanto è farmaco dotato di nefro ed epatotossicità come tutti gli antibiotici. Le nitrosouree (BCNU – CCNU = lomustina) hanno anche  esse effetti collaterali come la mielotossicità anche se è più ritardata si ha dopo 28-30 giorni e non dopo 10 – 15 giorni ; anche il ricupero funzionale sarà ritardato  dal 30 al 56 giorno .

Tra gli antibiotici ricordiamo la  adriamicina che ha un ampio spettro di azione  la bleomicina e la streptozotocina . La daunomicina e la adriamicinapresentano l’anello antraciclico legato ad uno zucchero e pertanto appartengono alle antracicline  Sembra  che essi si legano  al DNA bloccandone la replicazione e trascrizione  ; il loro meccanismo di azione omeglio quello del loro anello antraciclico non è ancore ben noto infatti si pensa anche che esse come la streptozotocina  si legano alle unità ribosomiali liberando radicali che bloccano la traduzione ( sintesi di proteine di membrana) e ledono le membrane cellulari con meccanismo diretto (radicali ) ed indiretto ( blocco della traduzione ) causando citolisi .

Sono molto tossici (tossicità dose dipendente) e sono usati per la cura del ca testicolare  , ovarico , polmonare , mammario , etc….

Solo il ca colorettale ed il melanoma  non rispondono alla terapia  con adriamicina ; può essere usate sia da sola che associata   , da come effetti collaterali NAUSEA E VOMITO , ALOPECIA   nel 10% dei casi  ( transitoria ) . Sono inoltre cardiotossici , compaiono extrasistoli e tachicardia sinusale che evolvono verso lo scompenso cardiaco per cardiomiopatia dilatativa  . Dosi normali sono di 250 mg / m 2  quando usato in monoterapia  , dosaggio con cui non si avrà cardiotossicità ( cardiomiopatia) . La remissione completa dei tumori  con tali farmaci si ha nel 30% dei casi , la azione cardiotossica veniva studiata valutando la frazione di eiezione  del cuore ; oggi tale cardiotossicità è quasi un evento misconosciuto poiché il farmaco in polichemioterapia tende ad essere sostituito dal metotrexate ovvero viene usato a bassissimo dosaggio (30 mg / m 2) pertanto lontano dalla DL 50 e DL100  (dose letale 50 e dose letale 100).

La daunomicina può dare resistenza crociata con la adriamicina  ; è molto più mielotossica e può causare completa aplasia midollare con irreversibile ricupero  midollare per cui non viene usata .

Oggi abbiamo a disposizione  numerosi derivati delle antracicline  che sono dotati di una minore cardiotossicità come la EPIRUBICINA  che sicuramente col tempo sostituirà definitivamente la adriamicina  ; tale farmaco può essere usato anche a dosi maggiori rispetto a quelle della adriamicina . Vi sono altri di questi derivati che posso essere somministrati per via orale ma non sono ancora commercializzati in italia .

La actinomicina D anche si lega al DNA e lo inibisce evitando processi di replicazione e trascrizione , è usata per il trattamento degli osteosarcomi , del sarcoma di  Ewing  e sarcomi dei tessuti molli ; è gastrotossico e mielotossico . La bleomicina  si lega al DNA e lo frammenta  ; è usato nei linfomi e nei cancri del testicolo , della testa e del collo  con remissione completa del 30 – 35 % dei casi . Il ca del testicolo oggi grazie  a tale farmaco guarisce nel 70 – 80% dei casi anche se ha già dato metastasi ; causa fibrosi polmonare come il busulfan ed è tossico per la cute e le mucose  (causa perdita delle unghie ) , la fibrosi polmonare è spesso irreversibile  e letale . Anche di questo farmaco non si usano più alti dosaggi come in monoterapia (200- 250 mg / m 2) soprattutto nei pazienti più anziani e pertanto più a rischio ; infine  può dare reazioni anafilattoidi che possono essere neutralizzate somministrando corticosteroidi  (reazioni anafilattiche : anti H1 e cortisonici).

La MITRAmicinaè un altro Ab poco utilizzato come antineoplastico , tale farmaco viene usato per curare gli ipoparatiroidismi (azione stimolante gli osteoclasti  = Mitotane ).

La  mitomicina Cè simile alla actinomicina D ed è usata per i cancri della testa del collo e mammella ossi per quei cancri che sudi epidemiologici controllati hanno dimostrato essere associati alla esposizione con le radiazioni ionizzanti in età pediatrica  .E’ dotato il farmaco di milelotossicità

più prolungata nel tempo.

Gli ORMONIsono usati in quei tumorormone sensibili , da ciò si capisce  che i tumori più sensibili a tale terapia  sono quelli che interessano le strutture ghiandolari del nostro organismo..

Tra questi ormoni ricordiamo quelli ad  azione ablativa che agiscono come la ovariectomia , surrenectomia  ed ipofisectomia  che comporta una riduzione  degli ormoni steroidei sessuali. Possiamo poi  usare  per effettuare una terapia additiva estrogeni, androgeni , progestinici , cortisonici il cui meccanismo di azione non è ancora noto e non da tutti condiviso in teoria ( sembra che ad alti dosaggi desensibilizzino il tumore dell’organo bersaglio riducendo il numero dei recettori tramite i quali esplicano azione ipertrofizzante e iperplasica  sulle cellule bersaglio = Down regulation) . Per ottenere una azione competitiva si può ricorrere agli antiestrogeni , antiprogestinici , che competono con gli ormoni  steroidei .

Un esempio ci viene dato dal TAMOXIFENE  ( antiestrogeno ) usato per  la cura del cancro dell’ovaio e mammella  ; esso agirebbe sulla ipofisi inibendo anche la secrezione di Prolattina (PRL) ; inibisce la sintesi di PG (prostaglandine fattori di crescita intracellulari ) e stimola la sntesi dei recettori per i progestinici  che possono essere usati in modo sequenziale  .

Le risposte con remissione  completa  sono del 70% nei tumori recettori positivi e 5 – 6 % nei tumori recettori negativi ; ciò sembra essere dovuto al fatto che i secondi sono tumori più gravi perché più indifferenziati. Tale farmaco  è usato anche negli stadi avanzati di malattia ; è ben tollerato alle dosi  di 2-3 mg / m 2  può dare nausea , vomito , vampate di calore , amenorrea e lieve trombopenia . E’ usato per curare  i tumori delle mammelle in donne in premenopausa ed alcuni li usano in donne in postmenopausa da circa 5 anni anche se con dubbi risultati essendo qui frequenti i tumori non ormone dipendenti sia pure sono maggiormente incidenti quelli più differenziati. (recettori negativi malgrado la differenziazione e l’assenza di Down regulation)

Infine taluni autori ancora ricorrono alla terapia inibente con aminoglutetimide e crestolattone  che inibiscono le vie enzimatiche  che portano alla sintesi di ormoni steroidei . Sono usati nei cancri della mammella  avanzati ; sono ben tollerati ma possono causare ipocorticosurrenalismi (sindromi Addisoniane) con morbi bronzini a cui si ovvia con terapia sostitutiva corticosteroidea .

Danno risposta positiva nel 30 – 40% dei casi : remissione parziale .

Il cis –platinorientra  nel gruppo dei chemioterapici miscellanei ( metalli) ; è un alchilante coi quali esplica azione  sinergica ; è usato per la cura dei linfomi e cancri polmonari , testicolari ed ovarici.

È usato in associazione con la bleomicina  e può causare una nausea e vomito più intensi e duraturi che possono determinare anoressia nel paziente  . Ciò si evita somministrandolo in associazione con farmaci antiemetici gastroeucinetici come la Metoclopramide e con cortisonici ; può inoltre causare necrosi tubulare acuta con incremento della azotemia e creatinemia ( insufficienza renale  acuta) che richiedono una pre e postpreparazione del paziente erudito circa la possibilità di dover ricorrere ad una dialisi temporanea .

Infine  abbiamo gli analoghi dell’LHRH che sono usati a scopo sperimentale  per la cura del ca della prostata e mammella  anche se per il ca della prostata recentemente anche a livello clinico si comincia a fare uso di tali farmaci con efficacia clinica .

CA MAMMELLA

E’ il più frequente cancro che colpisce il sesso femminile ; il rapporto M:F infatti è pari ad 1\15 ; in media abbiamo una incidenza di 20 casi x anno /100.000 abitanti ; anche la mortalità ha una incidenza molto elevata essendo pari a 10-12 casi x anno \ 100.000 abitanti .La incidenza della malattia aumenta con l’età  dei pazienti soprattutto per quanto riguarda i tumori solidi ; dunque tra i vari fattori predisponenti ricordiamo la stessa età della  paziente infatti la malattia è più frequente  dopo i 50 anni di età ( variabile dipendente statisticamente significativa) . Riveste una certa importanza anche l’età della prima gravidanza  infatti quando più è precoce minore sarà il rischio di ammalarsi . Altri fattori predisponenti ( variabili casuali continue)  sono l’età della menopausa e del menarca ; donne con menarca precoce e menopausa tardiva sono più soggette  a contrarre il cancro della mammella ( da qui la eredofamiliarità della affezione ovvero la tendenza ad ammalarsi tra elementi della stessa famiglia senza una trasmissione del carattere malattia secondo le leggi mendeliane ) . Pertanto donne a rischio sono quelle che presentano una storia familiare  di ca mammario o con storia anamnestica di pregresso ca della mammella  ; per lo più si tratta di donnead elevato livello socio economicoe dunque obese e\o fumatrici .Bisogna infatti considerare che Studi controllati  hanno dimostrato che le donne obese  presentano tessuto adiposo ricco dell’enzima aromatasi che converte l’androstenedione  che oggi viene considerato il precursore metabolico degli androgeni e degli estrogeni in estrogeni determinando quello stato di iperestrogenismo che rappresenta la principale variabile causale predisponente ad un aumento del rischio dei cancri ormone dipendenti nella donna (mammmella , ovaio , utero) .La stadiazione del tumore si effettua valutando il TMN   cioè eseguendo mammografie  , Tac e valutando  (clinicamente e strumentalmente : TAC) l’interessamento dei linfonodi satelliti del cavo ascellare , sopraclaveari e toracici ( mammari ) interni . Sedi di metastasi precoci  in funzione del quadrante della mammella interessato dal tumore  sono i linfonodi ascellari per i quadranti esterni o laterali valutabili clinicamente con la palpazione  e quelli mammari interni satelliti dell’arteria toracica interna ramo collaterale dell’arteria succlavia  valutabili con la TAC per i quadranti interni o mediali .

La terapia della malattia è strettamente  legata al grado di infiltrazione  della malattia cioè a su stadio clinico e lo stesso vale per la sua prognosi ; nello stadio I e II  si esegue un trattamento chirurgico ( Mastectomia) associato a radioterapia loco regionale , a chemioterapia  ed endocrino terapia considerati questi ultimi trattamenti adiuvanti della chirurgia che al giorno d’oggi rappresenta il principale trattamento curativo della affezione .Anche negli stadi avanzati di malattia la chirurgia  svolge ai fini palliativi della terapia un ruolo citoriduttivo che riveste un ruolo Principe nella strategia terapeutica del cancro della mammella. La chemioterapia e la endocrino terapia  anche vengono utilizzate sia negli stadi precoci di malattia ( fase loco regionale ) che in quelli avanzati mentre dubbi sono i risultati in termini di costo benefici , costo utilità clinica e costo ed efficacia clinica della radioterapia in stadi avanzati di malattia dove spesso viene eseguita a sandwich  ( pre e post operatoriamente ) con la chemioterapia quale terapia adiuvante della chirurgia infatti molti autori hanno descritto in letteratura difficoltà di ordine tecnico chirurgico conseguenza delle reazioni ( prettamente desmoplastiche : dermatiti , celluliti etc…) postattiniche tessutali delle mammelle sottoposte a terapia radiante preoperatoria soprattutto se ad alto dosaggio.

Nel corso degli ultimi due decenni il trattamento chirurgico del ca mammario ha subito profonde modifiche  ; il concetto di radicalità che contraddistingueva tecniche tradizionali di mastectomia ( Halsted ; Halsted modificate sec Patey , Madden , Urban etc…) è ormai stato dalle maggiori scuole abbandonato in quanto si è visto che interventi meno radicali hanno sortito gli stessi effetti di quelli radicali in termini di sopravvivenza a breve e lungo termine . Interventi come quelli di Halsted con resezione della mammella  con i muscoli grande e piccolo pettorale con il tessuto adiposo eventualmente allargata alla linfoadenectomia del cavo ascellare  hanno ceduto il posto ad interventi meno demolitivi e sicuramente  più utili ed efficaci in termini di morbilità a breve e lungo termine (minore frequenza di complicanze locali tra le quali spicca il linfedema dell’arto superiore della paziente mastectomizzata, deficit funzionali ,danno estetico etc….) come il Quart ( quadrantectomia con o senza svuotamento ascellare per effettuare biopsie linfonodali stadiative non curative e radioterapia postoperatoria) strategia terapeutica indicata nello stadio precoce della malattia (stadio I o T1 con tumore di diametro < a 2 – 3 cm.).

Oggi alla terapia chirurgica conservativa va sempre associata la radioterapia post operatoria come prevede la scuola Milanese di Veronesi e quella francese che addirittura  propugna interventi ancor meno demolitivi del Quart quali la tumorectomia con asportazione della massa neoplastica facendo cadere il margine di ablazione chirurgica in tessuto sano ad un centimetro dal margine di microinfiltrazione del tumore estemporaneamente definito in sala operatoria dall’anatomo patologo così da ottenere un residuo tumorale assente \ nullo (R0 = assenza di microinfiltrazione tumorale sul margine di resezione chirurgico) laddove possibile . Fattore prognostico sfavorevole inoltre studi controllati hanno dimostrato essere il coinvolgimento dei linfonodi interpettorali del Rotter che sono indice di interessamento dei linfonodi sopra e sottoclaveari .Trattasi di linfonodi satelliti markers clinico per il ca mammario la cui tumefazione è un segno prognostico negativo ; essi anatomicamente sono collocati nello spazio interpettorale e se tumefatti sono palpabili c\o l’angolo formato dai muscoli grande e piccolo pettorale.

La ormonoterapia  ( endocrinoterapia o terapia ormonale) riveste una grande importanza in quei tumori ormone dipendenti  ; qui infatti gli estrogeni stimolano la proliferazione delle cellule neoplastiche  e di quelle duttali ; viceversa i progestinici  esplicano un effetto inibente  sulle stesse cellule . La prolattina ( PRL)  favorisce la lattazione  ma non sembra svolgere  sulla donna un ruolo importante nella cancerogenesi come invece avviene negli animali e lo stesso vale per l’insulina infatt nelle donne diabetiche non è stata dimostrata una incidenza statisticamente maggiore del ca mammario rispetto alle donne sane ( non diabetiche ) mentre nel ratto alti livelli di insulina e PRL ematici sono associati in maniera statisticamente significativa con una maggiore incidenza del cancro della mammella.

Possiamo eseguire tre diversi tipi di ormonoterapia :

1. Conla terapia di tipo  ABLATIVO  si ricorre alla asportazione  dighiandole importanti nella genesi del ca mammario per cui si esegueuna castrazione chirurgica od attinica ( oggi considerata dallemaggiori scuole ginecologiche : F.I.G.O. e propugnata da Clarkequale terapia profilattica preferenziale  anche per la prevenzionedel cancro ovarico  soprattutto nelle donne che già hanno avutofigli) , alla surrenectomia ed ipofisectomia ; in questi due ultimicasi bisogna eseguire una terapia ormonale sostituiva somministrandoormoni tiroidei etc….. Per tale ragione la terapia ablativa ogginon viene più praticata poiché disponiamo di farmaci che cipermettono di ottenere medesimi risultati con minor costo ; solo lacastrazione chirurgica rimane il trattamento ablativo attualmentepiù diffuso per la terapia ormonale e profilattica del ca mammarioed ovarico .
2. Possiamoanche ricorrere ad una terapia ADDITIVA  con estrogeni che a bassedosi quali quelle usate a scopo ANTICONCEZIONALE  stimolano laproliferazione delle cellule neoplastiche  favorendo lacancerogenesi (altro fattore di rischio , variabile indipendente ediscreta che studi controllati hanno dimostrato essere  associatocol cancro della mammella ma anche con quello ovarico e dell’utero)mentre ad alte dosi sembra che  inibiscono la crescita neoplasticacon un meccanismo biomolecolare ancora ignoto .Una terapia additivapossiamo eseguirla anche con  la somministrazione di androgeni  ;infine i progestinici che agiscono sul tumore indirettamentemodulando i livelli ematici di estrogeni (riducendoli) anchesembrano essere efficaci nella terapia ormonale additiva del camammario ormone dipendente ; da qui l’utilizzo di recente dianticoncezionali ad elevato contenuto progestinico e basso livelloestrogenico. Infine possiamo ricorrere alla somministrazione  dicorticosteroidi che inibiscono la attività steroido sintetizzatricedella corteccia surrenalica con meccanismo di Feed – Back(retroinibizione).
3. Conla terapia COMPETITIVA  si usano farmaci anti ormonali  checompetono a livello recettoriale con l’ormone nativo c\o gliorgani bersaglio nel caso specifico c\o le cellule neoplastichesensibili. Il TAMOXIFENE  80 mg per os x 5 giorni al mese(antiestrogeno)  ha come effetto collaterale  la degenerazionemicrocistica dell’ovaio se somministrato per lunghi periodi inpremenopausa .Gli analoghi dell’ LH-RH ( ZOLADEX)  vannosomministrati in  in premenopausa e causano inizialmente  aumentodella secrezione di LH ed FSH e poi una loro brusca ridottasecrezione.

La concentrazione [ ] di recettori  a livello delle cellule bersaglio è in stretto rapporto  inverso (Down regulation) con la [ ] di ormone ; maggiore è la [ ] ormonale e minore sarà il numero di recettori  per cui si avrà una modulazione  cellulare che costituisce meccanismodi protezione cellulare verso gli effetti iperplastici ed ipertrofici della stimolazione ormonale.

Riducendosi la [ ] ovvero la secrezione  di LHRH , l’ovaio viene messo a riposo per cui non si formano più follicoli ovvero non abbiamo la maturazione dei follicoli di Graaf  cosicché iene meno la produzione di estrogeni da parte delle cellule della teca esterna  ( castrazione farmacologica).

• LaAMINOGLUTETIMIDE  è un derivato della GLUTETIMIDE  (tranquillantemaggiore) ; tale farmaco esplica un effetto ipnotico inferiorerispetto al suo precursore  però inibisce  la desmolasicorticosurrenalica  e quindi la sintesi di cortisolo inoltre bloccaanche  l’aromatasi periferica  . Tale situazione  aumenta lasecrezione di ACTH   causando iperplasia surrenalica  compensatoria   ; solo con la somministrazione  di cortisolo possiamo inibire lasecrezione di ACTH . Ricapitolando possiamo affermare che laovariectomia  da risposta positiva nel 30% dei casi ; nei casisfavorevoli non responders possiamo ricorrere alla somministrazione   di tamoxifene . Con la radioterapia abbiamo gli stessi risultatidella ovariectomia  chirurgica mentre con la terapia ormonale   abbiamo remissione completa nel 7% dei casi e remissione  parzialenel 18% dei casi.

Dunque tale tumore può essere ormone dipendente , pertanto la decisione  se eseguire una endocrino od una chemioterapia considera  particolari criteri clinici che trials controllati hanno ben definito. Le lesioni che meglio rispondono  alla endocrinoterapia  sono quelle che interessano  i tessuti molli  ( linfonodi e cute ) od il tessuto osseo . Le migliori risposte hanno una remissione totale nel 30% dei casi secondo le varie casistiche riportate in letteratura ; mentre  scarsa o nulla è la remissione  delle lesioni viscerali come quelle del fegato e del cervello . In presenza di  più metastasi ai fini prognostoci si da maggiore importanza alla prevalenza  di localizzazioni più gravi = tessuti molli , ossa , visceri ( fegato : liver ; encefalo : Brain , polmone : Lung) alias al sito dominante .. Dunque la individuazione del sito dominante di lesioni secondarie ( metastasi ) deve indirizzare il protocollo diagnostico e terapeutico ; pertanto bisogna considerare anche una eventuale precedente risposta  alla ormonoterapia  . Altri fattori prognostici da considerare sono l’età della paziente  infatti le donne più anziane sono meno responsive all’ormonoterapia .

Maggiore è l’intervallo di vita  che passa dalla gravidanza e maggiore sarà la risposta a tale terapia che risulta totalmente inefficace in post menopausa ; altro fattore importante da considerare è l’intervallo libero da malattia cioè il tempo intercorrente  tra il primo intervento e la recidiva ovvero la ripresa di malattia come dalla letteratura definita la recidiva .

Quanto maggiore sarà tale periodo di latenza (tempo libero da malattia) tanto maggiore sarà la risposta alla terapia  ormonale  ; la mammella poi sappiamo che possiede recettori per gli estrogeni e per i progestinici che diminuiscono nel periodo post menopausale per motivi ignoti . Oggi sappiamo che il recettore centrale (asse ipotalamo ipofisario) del progesterone se stimolato induce la sintesi di estrogeni e viceversa per il Tamoxifene ; ciò dimostra la ormone dipendenza del tumore e delle cellule della ghiandola che subisce modificazioni trofiche in funzione delle fasi del  ciclo mestruali e pertanto dell’assetto endocrinologico della donna ( in età fertile) .

Se mancano tali recettori come in post menopausa la risposta all’ormonoterapia sarà del 15% (statisticamente non significativa P>0.05) e pertanto considerata inefficace ; invece sale tale risposta al 50% quando sono presenti  ,allo studio citologico - molecolare delle cellule neoplastiche , uno od entrambi i recettori fino ad arrivare a risposte statisticamente significative ( P<0.05) del 70% sovrapponibili aquelle ottenute con la chemioterapia.

La importanza dello studio recettoriale  recentemente è stata dimensionata perché tali recettori sono spesso ritrovati anche in tumori non responsivi per cui essi non vengono più usati come markers di terapia ma come  indice prognostico finalizzato a valutare il grading (grado di differenziazione ) del tumore di cui essi sono espressione molecolare.

Generalmente le pazienti con ambedue i recettori presentano un alto grado di differenziazione cellulare ( G1-G2) e come tali godono di un lungo intervallo libero di malattia prognosticamente.

Altra valida ed utile terapia del ca mammario è la chemioterapia ; quasi tutti i farmaci citotossici sono attivi nei confronti di tale malattia e ciò può apparire come un fattore favorevole . Oggi generamente si ricorre ad una polichemioterapia  che consente una remissione totale  pari a circa il 20-40% dopo  circa 8 –12 mesi laddove la ormonoterapia anche se si presenta priva di eclatanti effetti collaterali richiede una durata superiore a 8 – 12 mesi .

In passao si esguiva la chemioterapia con singoli farmaci ottenendo risultati clinici inferiori a quelli della polichemioterapia e maggiori effetti collaterali per il più alto dosaggio con cui erano utilizzati.

Col perfezionamento della polichemioterapia negli anni 70 si è assistito ad un incremento della remissione totale di malattia dal 20-40% ad oltre l’80% e dunque in maniera statisticamente significativa . All’inizio la associazione ad alte dosi di tali farmaci comportava gravi effetti collaterali ; oggi si ricorre a due principali schemi di terapia : CAF e CMF in cui si associano la ciclofosfamide 500:mg / m 2 per 14 gg con il metotrexate 300 mg / m 2   (adriamicina 30 mg / m 2  ) ed il 5FU 500 mg / m 2   (5 fluorouracile ) ai giorni 1-8 e sospensione del ciclo dai giorni 15 a 28 .

Il protocollo CMF e pertanto molto simile al MACOPB – ABVD [MOPP] eseguito per i linfomi di Hodgkin dove i farmaci vanno somministrati ev. ai giorni 1-8 (metotrexate : 6mg/ m 2  e vincristina: 1.4 mg / m 2 ) e per i primi 14 giorni ( Prednisone : 1 mg / Kg / die = 40 mg / m 2  e Procarbazina:100mg/ m 2 per os ) con sospensione del ciclo dai giorni 15 a 21 o 28 per evitare alterazioni della crasi ematica . Taluni ricorrono anche alla  somministrazione di immunomodulatore (levamisolo 20 mg x 4 pro die) dal giorno 15 al 21-28.

Tale polichemioterapia viene usata in pazienti giovani con interessamento viscerale  e con intervallo  libero molto breve  anche se esistono normali eccezioni ; a tale terapia si ricorre  nei frequenti casi di donne in periodo premenopausale in cui paradossalmente epidemiologicamente sono prevalenti i ca indifferenziati  (G3) pertanto ad elevato grado di aggressività con recettori negativi  e pertanto non responders a terapia ormonale .  La chemioterapia rappresenta anche la principale terapia adiuvante in post menopausa dove epidemiologicamente  anche se prevalgono forme istologiche di neoplasie meno aggressive e più differenziate tuttavia si ottiene una scarsa o nulla risposta alla terapia ormonale probabilmente per la minore espressione dei recettori ormonali (intracellulari e nucleari per ormoni steroidei) sicuramente geneticamente determinata .

In passato erroneamente si pensava che i tumori ormonedipendenti essendo ben differenziati e pertanto a basso indice mitotico fossero meno responsivi  alla chemioterapia  ; studi controllati invece oggi hanno potuto ampiamente dimostrare  il contrario cioè che i tumori ormonodipendenti soprattutto in premenopausa con  alte [ ] di recettori sono addirittura più responsivi alla chemioterapia. Si è visto poi  che spesso i cloni cellulari ormone resistenti non sono chemioresistenti insorge la resistenza verso i farmaci citotossici insorge con difficoltà ed anche tale resistenza sembra essere legata a fattori ereditari ( specifica espressione fenotipica di  specifiche oncoproteine caratterizzata da particolari e codificate sequenze codoniche degli oncogeni ).

Malgrado tali sofisticate terapie combinate  tale tumore presenta un tasso di incidenza e di mortalità stazionario che non tende alla remissione evidentemente perché è aumentata la vita media della popolazione e tale tumore prevale nella età avanzata ( V – VI decade di vita) .

La alta frequenza di  recidive dopo  la chirurgia  è dovuta alla preesistenza di micrometastasi  con diametro < ad 1 cm. e  pertanto al disotto  del potere di definizione diagnostico anche delle moderne metodiche diagnostiche di immagine  oltre che clinico soprattutto per le donne obese . Per ovviare a ciò nel passato si ricorreva all’uso del TIO – THEPA per evitare la disseminazione metastatica perioperatoria ( generalmente da manipolazione intraoperatoria del tumore)  per via ematica. Oggi sembra che tale trattamento associato alla somministrazione di altri agenti alchilanti come la ciclofosfamide  ed il 5 FU non sortisca effetti clinici se eseguito per pochigiorni ; invece ricorrendo a terapia sistemica ciclica possiamo eliminare anche le micrometastasi a distanza sicuramente già presenti al momento della diagnosi precoce di ca mammario ossia sincrone con tumori di dimensioni anche inferiori a due cm. Da qui la necessità di considerare sempre la patologia cancro come patologia sistematica e non di organo . Oggi per  valutare gli effetti ( la efficacia ) terapeutica  di tali farmaci si eseguono studi sperimentali di fase III  ( studi in fase I valutano in vivo la farmacoterapia : indicazioni – controindicazioni e posologia del farmaco ; studi in fase II la farmacodinamica : meccanismo di azione del farmaco)  randomizzati o prospettici ( più raramente retrospettivi ) caratterizzate da sottofasi o tempi con cui si stratificano le varie classi di pazienti .La presenza di metastasi a distanza ci induce categoricamente a considerare la paziente responsiva e pertanto curabile ma mai guaribile . Per il dogmatico criterio oncologico della sistematicità dottrinaria della patologia oncologica anche le pazienti oncologiche individuate in fase \ stadio precoce di malattia  vanno sempre considerate curabili e mai guaribili per la presenza di micrometastasi sincrone e\o metacrone dal punto di vista clinico cronologico col tumore primitivo.

I tumori di grandi dimensioni hanno cellule quiescenti in fase G0 che non sono responsive  alla chemioterapia  pertanto i tumori ad alto indice mitotico e frazione di crescita sono quelli meno responsivi a lungo termine e più responsivi a breve termine ( alto tasso di incidenza di ripresa di malattia da parte delle cellule G0).

Oggi dunque abbiamo individuato numerosi fattori prognostici che ci consentono di valutare il destino delle pazienti anche se tra i più importanti ricordiamo lo stato dei linfonodi ascellari e la attività proliferativa del tumore PRIMARIO (grading G3)  valutabile con la tecnica radioisotopica ( medicina nucleare ) della TIMIDINA TRIZIATA (marcata con H +++tritio).

Un tumore che presenta una storia clinica di circa due anni  sarà con ogni probabilità poco aggressivo , ben differenziato, responsivo all’ormonoterapia  per cui non necessariamente la diagnosi precoce  e pertanto le dimensioni del tumore (T) rappresenta un attendibile fattore prognostico positivo .

Quando dopo mastectomia  all’esame istologico  (pTMN) ritroviamo un coinvolgimentolinfonodale  la ripresa di malattia si verifica con una frequenza del 76% o maggiore a seconda del grado di interessamento linfonodale (L) per cui la sopravvivenza sarà inferiore a quella dei tumori che non presentano interessamento linfonodale in cui le riprese di malattie si verificano nel 24% dei casi.

La sopravvivenza a 5 anni infatti  specificamente per il ca mammario a testimonianza della importanza del fattore linfoadenopatia metastatica rispetto ad altri tumori  sale dal 46% per i cancri con metastasi linfonodali al 76 %  per le neoplasie senza metastasi linfonodali..

Alcuni autori oggi preferiscono non associare la ormonoterapia con a chemioterapia perché malgrado la maggiore risposta a breve termine sembra che la associazione  rappresenti un fattore di rischio positivo per la ripresa di malattia a breve e lungo termine.

Dunque per il cancro della mammella il fattore prognostico più importante  è lo stato dei linfonodi ascellare  e l’indice mitotico ovvero attività proliferativa del tumore primitivo ( numero di mitosi per campo) che può essere valutato  con la tecnica della timidina tritiata (marcata con tritio). Le ricadute intese come ripresa di malattia sono molto  più frequenti  quando sono interessati i linfonodi ascellari ; quando è interessato un linfonodo di primo livello la recidiva si presenta nel 40% dei casi ; se quelli di secondo livello nel 50% e così via di seguito . Bisogna ricordare che nel cavo ascellare abbiamo circa 20 linfonodi  distinti in tre livelli ( prepettorali , retropettorali , postpettorali o subclaveari ) e quando sono interessati più di 5 linfonodi è segno di coinvolgimento dei linfonodi di I livello subclaveari per cui la frequenza di ricaduta è stimato essere > 95%.

Alcuni tumori a basso grado di Malignità possono anche raggiungere grandi dimensioni senza interessare i linfonodi ascellari che dunque rappresentano importante indice prognostico ; mentre non ha grande significato prognostico la positività del tumore per i recettori degli estrogeni . anche la risposta alla terapia antiblastica non sembra avere un significativo valore prognostico; in passato si pensava che le ricadute , riprese di malattie dopo intervento chirurgico altamente demolitivo fosse dovuto ad errori di tecnica chirurgica . Oggi invece si è capito e dimostrato che le recidive metastatiche  sono cagionate da metastasi preesistenti  alla terapia chirurgica .

Nei tumori dei quadranti interni della mammella  si ricorreva alla mastectomia allargata con asportazione dei linfonodi mediastinici (satelliti dell’arteria mammaria \toracica interna ) attraverso uno split costale [Urban mod sec. Finelli A. con accesso toracoscopico].

Tali interventi per la loro indaginosità erano entrati in disuso ; inoltre il loro coinvolgimento poteva ben essere  individuato con la TAC  e la loro asportazione non aveva significato curativo. Taluni autori poi ritengono che in assenza di coinvolgimento dei linfonodi ascellari la probabilità del loro interessamento sarebbe molto bassa (circa il 5% ) ; affermazione che risulta comunque errata perché l’interessamento metastatico  dei linfonodi della mammaria interna rispetta rigidamente un criterio topografico e pertanto rappresenta un segno di localizzazione primitiva del tumore ai quadranti mediali della mammella . Inoltre  la TAC non consente di definire con elevata attendibilità diagnostica la natura biologica dell’interessamento linfonodale che può essere maligno metastatico ovvero solo reattivo infiammatorio da mastite spesso associata a neoplasie mammarie plurifocali.

Se ne deduce che di recente Chirurghi  come l’Autore hanno rivalorizzato il significato della linfoadenectomia mediastinica soprattutto se si considera che la moderna tecnologia ne consente l’esecuzione con tecnica mininvasiva : VIDEOASSISTICA TORACOSCOPICA.

In passato inoltre erroneamente si pensava  che le metastasi a distanza causate presumibilmente dalla manipolazione chirurgica del tumore potessero essere evitate con la somministrazione di  un agente alchilante antineoplastico ( Tio Thepa) nei 5 giorni successivi all’intervento chirurgico ; oggi si è capito anche con l’ausilio di trials controllati che tale pratica non ha alcun senso e pertanto come tale inutile e non viene più eseguita.

Bisogna infatti ricordare che una neoplasia diventa clinicamente evidente solo quando raggiunge dimensioni di 1 cm (strumentalmente con le nuove metodiche di imaging con cui si esegue prevenzione secondaria il potere di definizione ed attendibilità diagnostica in mani esperte e sceso a 0.5 cm.)  circa  pertanto solo dopo circa 2-5 anni dalla insorgenza del tumore e dunque quando già ha avuto tutto il tempo per dare ripetizioni metastatiche di cui il chirurgo sicuramente non è responsabile. Per evitare le recidive causate da tali micrometastasi intese quali metastasi subcliniche (clinico strumentalmente di diametro < a 0.5 cm.) non apprezzabili si esegue una vera terapia radiante e  chemioterapica  postoperatoria od eventualmente pre e postoperatoria a sandwich . A tale uopo si somministra la mostarda azotata della fenilalanina ( Melfalan) un agente alchilante con cui molte donne in premenopausa vanno in menopausa . Tale agente alchilante viene somministrato per os ed in premenopausa  si è visto che è dotato di una buona e significativa efficacia clinica per la profilassi delle  ricadute ( riprese di malattia) .

In U.S.A. tale farmaco è sostituito dalla polichemioterapia con CMF che sembra evitare recidive per oltre 10 anni ; con tale protocollo terapeutico viene trattata la popolazione di donne N+ cioè con interessamento linfonodale  istologicamente dimostrato . Anche la summenzionata terapia adiuvante come quella con melfalan esplica un migliore effetto nelle donne in premenopausa evidentemente perché le donne in postmenopausa vengono trattate con dosi ridotte del farmaco .

Tale ridotto dosaggio è necessario per evitare gli effetti collaterali ; le donne in postmenopausa presentano una maggiore frequenza di effetti collaterali per cui tendono ad assumere minori dosi di farmaco e ciò comporta una minore risposta lla terapia adiuvante in postmenoausa.

Il trattamento con CMF inizialmente veniva eseguito ciclicamente per circa 12 mesi oggi si è concordi che può essere eseguito raggiungendo gli stessi risultati clinici anche per solo sei mesi .

Il trattamento può portare a moderata leucopenia , stomatite , alopecia (55%), cistite (28%), amenorrea (54%), solo il 4%  dei soggetti trattati non presentano effetti collaterali  anche se essi tendono a scomparire con la sospensione del trattamento. Ciò non vale per la amenorrea che diventa effetto collaterale irreversibile  e pertanto comporta perdita della capacità procreativa sia pure tende a comparire in donne in età avanzata ossia alle soglie della menopausa. Con tale schema terapeutico sono descritte in letteratura sopravvivenze medie del 40% circa a 10 anni versus controlli normali con placebo od altri protocolli ( studi di coorte – caso controllo) che riportano una sopravvivenza media del 10 % ; tali valori che comunque non raggiungono i livelli della significatività statistica  tendono ad uguagliarsi quando valutiamo donne trattate in postmenopausa .

Con studi randomizzati invece si può valutare anche l’effetto  di una terapia ormonale (efficacia clinica ossia studi in fase III) ; si è potuto così vedere e dimostrare  che tale terapia ritarda soltanto la riprese di malattia  ; un solo gruppo di studio (ricerca ) ha potuto dimostrare che la castrazione radioterapica associata a somministrazione di Prednisone  dopo 10 anni permette un aumento della sopravvivenza solo nelle donne in premenopausa . Tali risultati di studi per lo più retrospettivi randomizzati riguardano soprattutto la terapia ormonale di tipo ablativo come si effettuava nel passato ; con l’avvento del Tamoxifene tale terapia ormonale risulta più accettabile per il paziente e più facile da eseguire pertanto più fattibile ( Feasible) e facile da studiare potendo usufruire di un maggiore campionamento di popolazione legato ad una minore incidenza di effetti colaterali.

Tale farmaco non ci darà  leucorrea , amenorrea , alopecia , e vampate di calore  oltre ai più frequenti sintomi della nausea e del vomito in maniera rilevante come quelli che compaiono in corso di trattamento con CMF . Tali studi tuttavia hanno in alcuni casi  rilevato che il Tamoxifene può avere anche  in alcuni tumori ormone dipendenti  scarsa efficacia clinica  laddove il trattamento chemioterapico invece ha sempre effetti positivi sulla evoluzione del tumore.

Alcuni studi poi oggi hanno rilevato che l’uso di CMF + tamoxifene nei tumori ormone sensibili ci da  gli stessi  risultati di una terapia con solo Tamoxifene per cui conviene non usare il CMF per i suoi conclamati effetti collaterali . Tale farmaco inoltre esplica la sua azione terapeutica con benefici effetti anche quando  è associato ala terapia  infatti la ormonoterapia consente maggiori sopravvivenze  rispetto ai soggetti trattati con solo radioterapia cioè che assumono solo radiazioni ionizzanti. Da alcuni studi di ricerca effettuati da FISHER   si è notato che taluni tumori estrogeni positivi ( dipendenti) la associazione del tamoxifene con la chemioterapia può anche avere risultati negativi perché il tamoxifene può competere  a livello epatico con gli enzimi di attivazione e catabolismo di alcuni chemioterapici . Oggi si conclude che considerando la mortalità a 5 anni per il ca mammario il Tamoxifene la riduce in maniera statisticamente significativa nelle donne in premenopausa ; in postmenopausa sembra non essere attivo anche se queste sono poche ad essere trattate col tamoxifene ; la chemioterapia invece sembra essere efficace sia in pre che postmenopausa anche se in postmenopausa e meno tollerata.

Ricapitolando possiamo affermare che in donne operate con N+ dobbiamo valutare due fattori o variabili prognostiche per indirizzare la terapia adiuvante non radiante :

1. Menopausa
2. Studiodei recettori

• Setrattasi di donne in postmenopausa si preferisce per i maggioriautori ricorrere alla chemioterapia  ;in caso di micrometastasi  serecettore positivo si può ricorrere alla somministrazione deltamoxifene che secondo taluni autori illogicamente viene consideratoefficace anche nei tumori recettori negativi.
• Setrattasi di donne in premenopausa invece si ricorre allachemioterapia con CMF per circa 6 mesi (pazienti N+R-) ; alla solaormonoterapia per circa due anni (pazienti N+R+) si preferisceevitare la associazione dei due trattamenti da cui se ne deduce lamaggiore importanza dello studio recettoriale nelle donne inpremenopausa dove tra l’altro raramente si ricorre alla riduzionedel dosaggio dei chemioterpici  come di frequente avvienenelle donnein postmenopausa per i noti effetti collaterali potenziati. Inoltrein premenopausa gli effetti collaterali della ormonoterapia sono piùsentiti e mal sopportati ( iatrogena menopausa chemioindotta) anchese reversibili e la efficacia del trattamento è nulla nele formeanaplastiche indifferenziate dei tumori R-.

Il tamoxifene viene oggi somministrato per circa due anni tuttavia alcuni studi lasciano ipotizzare che somministrandolo per tempi più lunghi si potrebbe  ridurre ulteriormente il pericolo di recidive metastatiche.

In ultima analisi bisogna considerare che il 25% delle pazienti N- vanno incontro a ripresa di malattia  ; a tale scopo dobbiamo in esse  stabilire altri due fattori o variabili prognostiche non casuali ( dipendenti) ai fini dell’orientamento terapeutico :

1. Frazionedi crescita o indice mitotico del tumore  valutato con la tecnicadell’indice di marcatura con timidina tritiata ;
2. Studiodei recettori

• Soprattuttonelle donne in premenopausa tali fattori prognostici svolgono unimportante ruolo; l’indice di marcatura tende ad essere più alto(frazione di crescita >5%) nelle donne in premenopausa dove itumori si presentano epidemiologicamente  più indifferenziati epertanto più aggressivi per cui in esse la frequenza di ricaduta a5 anni è maggiore ( indice mitotico > 10 mitosi x campo).
• Siè poi visto che tumori con bassa frazione di crescita sono spessopositivi per i recettori degli estrogeni  cioè sono R+ espressionedi una loro maggiore differenziazione e dunque < aggressivitàclinica.

Dunque talu due fattori prognostici o varabili casuali \ dipendenti \ continue  presentano un alto grado di associazione tra loro  (coefficiente di correlazione  di Karl Pearson : R >75).

Pertanto  i tumori ad alta frazione di crescita sono quelli meno differenziati e dunque sono R- cioè mancano dei recettori ; da ulteriori studi clinici si è visto che l’indice di marcatura in tali donne è sicuramente il fattore prognostico più sensibile cioè col minor numero di falsi negativi. Le pazienti con basso indice di marcatura non vengono trattate ; se hanno un alto indice di marcatura si ricorrerà alla terapia con CMF e non con Tamoxifene perché esse saranno certamente R- e pertanto la frequenza di ricaduta a cinque anni sarà di circa il 60%.

Un cenno merita la radioterapia eseguita per il trattamento del ca mammario ; essa viene eseguita con l’acceleratore lineare per campi contrapposti quale trattamento adiuvante la chirurgia . Pertanto viene  anche essa come la chemioterapia eseguita pre e\o postoperatoriamente ( a sandwich) col fine di ridurre la massa neoplastica . In vero i trattamenti conservativi di trattamento chirurgico di recente proposti in virtù degli stadi precoci di malattia diagnosticati con appropriati programmi di prevenzione  prettamente di tipo secondario ( screening di massa) tendono a non far eseguire il trattamento radiante in periodo postoperatorio onde evitare quei fenomeni degenerativi tessutali postattinici che posso rendere meno agevole la tattica di aggressione chirurgica del tumore e nel contempo più difficoltosa la definizione istologica dello stesso da parte dell’anatomo patologo all’esame istologico estemporaneo su prelievo bioptico escissionale in sala operatoria.

Dunque oggi si preferisce eseguire il trattamento radiante in periodo postoperatorio soprattutto nei casi di trattamento chirurgico conservativo del ca mammario col fine di sterilizzare da  microfoci neoplastici subclinici la ghiandola mammaria residua e la stessa cicatrice chirurgica frequenti sedi di ripresa di malattia a breve termine.

Il dosaggio consigliato è quello di 4 - 6 cicli di radioterapia postoperatoria a 5000 – 6000 radons (50-60 Gray : Gy =100 radons) con un surplus di 1500 radons sulla cicatrice chirurgica.

Si procede con trattamenti ciclici di 200 radons  pro die per 5 volte la settimana per cinque sei settimane per un totale di 5000 – 6000 radons.

CA MAMMELLA

E’ il più frequente cancro che colpisce il sesso femminile ; il rapporto M:F infatti è pari ad 1\15 ; in media abbiamo una incidenza di 20 casi x anno /100.000 abitanti ; anche la mortalità ha una incidenza molto elevata essendo pari a 10-12 casi x anno \ 100.000 abitanti .La incidenza della malattia aumenta con l’età  dei pazienti soprattutto per quanto riguarda i tumori solidi ; dunque tra i vari fattori predisponenti ricordiamo la stessa età della  paziente infatti la malattia è più frequente  dopo i 50 anni di età ( variabile dipendente statisticamente significativa) . Riveste una certa importanza anche l’età della prima gravidanza  infatti quando più è precoce minore sarà il rischio di ammalarsi . Altri fattori predisponenti ( variabili casuali continue)  sono l’età della menopausa e del menarca ; donne con menarca precoce e menopausa tardiva sono più soggette  a contrarre il cancro della mammella ( da qui la eredofamiliarità della affezione ovvero la tendenza ad ammalarsi tra elementi della stessa famiglia senza una trasmissione del carattere malattia secondo le leggi mendeliane ) . Pertanto donne a rischio sono quelle che presentano una storia familiare  di ca mammario o con storia anamnestica di pregresso ca della mammella ; per lo piùsi tratta di donne ad elevato livello socio economico e dunque obese e\o fumatrici .Bisogna infatti considerare che Studi controllati  hanno dimostrato che le donne obese  presentano tessuto adiposo ricco dell’enzima aromatasi che converte l’androstenedione  che oggi viene considerato il precursore metabolico degli androgeni e degli estrogeni in estrogeni determinando quello stato di iperestrogenismo che rappresenta la principale variabile causale predisponente ad un aumento del rischio dei cancri ormone dipendenti nella donna (mammella , ovaio , utero) .La stadiazione del tumore si effettua valutando il TMN cioè eseguendo mammografie  , Tac e valutando  (clinicamente e strumentalmente : TAC) l’interessamento dei linfonodi satelliti del cavo ascellare , sopraclaveari e toracici ( mammari ) interni . Sedi di metastasi precoci  in funzione del quadrante della mammella interessato dal tumore  sono i linfonodi ascellari per i quadranti esterni o laterali valutabili clinicamente con la palpazione  e quelli mammari interni satelliti dell’arteria toracica interna ramo collaterale dell’arteria succlavia  valutabili con la TAC per i quadranti interni o mediali .

La terapia della malattia è strettamente  legata al grado di infiltrazione  della malattia cioè a su stadio clinico e lo stesso vale per la sua prognosi ; nello stadio I e II  si esegue un trattamento chirurgico ( Mastectomia) associato a radioterapia loco regionale , a chemioterapia  ed endocrino terapia considerati questi ultimi trattamenti adiuvanti della chirurgia che al giorno d’oggi rappresenta il principale trattamento curativo della affezione .Anche negli stadi avanzati di malattia la chirurgia  svolge ai fini palliativi della terapia un ruolo citoriduttivo che riveste un ruolo Principe nella strategia terapeutica del cancro della mammella. La chemioterapia e la endocrino terapia  anche vengono utilizzate sia negli stadi precoci di malattia ( fase loco regionale ) che in quelli avanzati mentre dubbi sono i risultati in termini di costo benefici , costo utilità clinica e costo ed efficacia clinica della radioterapia in stadi avanzati di malattia dove spesso viene eseguita a sandwich  ( pre e post operatoriamente ) con la chemioterapia quale terapia adiuvante della chirurgia infatti molti autori hanno descritto in letteratura difficoltà di ordine tecnico chirurgico conseguenza delle reazioni (prettamente desmoplastiche: dermatiti, celluliti etc…) postattiniche tessutali delle mammelle sottoposte a terapia radiante preoperatoria soprattutto se ad alto dosaggio.

Nel corso degli ultimi due decenni il trattamento chirurgico del ca mammario ha subito profonde modifiche  ; il concetto di radicalità che contraddistingueva tecniche tradizionali di mastectomia ( Halsted ; Halsted modificate sec Patey , Madden , Urban etc…) è ormai stato dalle maggiori scuole abbandonato in quanto si è visto che interventi meno radicali hanno sortito gli stessi effetti di quelli radicali in termini di sopravvivenza a breve e lungo termine . Interventi come quelli di Halsted con resezione della mammella  con i muscoli grande e piccolo pettorale con il tessuto adiposo eventualmente allargata alla linfoadenectomia del cavo ascellare  hanno ceduto il posto ad interventi meno demolitivi e sicuramente  più utili ed efficaci in termini di morbilità a breve e lungo termine (minore frequenza di complicanze locali tra le quali spicca il linfedema dell’arto superiore della paziente mastectomizzata, deficit funzionali ,danno estetico etc….) come il Quart ( quadrantectomia con o senza svuotamento ascellare per effettuare biopsie linfonodali stadiative non curative e radioterapia postoperatoria) strategia terapeutica indicata nello stadio precoce della malattia (stadio I o T1 con tumore di diametro < a 2 – 3 cm.).

Oggi alla terapia chirurgica conservativa va sempre associata la radioterapia post operatoria come prevede la scuola Milanese di Veronesi e quella francese che addirittura  propugna interventi ancor meno demolitivi del Quart quali la tumorectomia con asportazione della massa neoplastica facendo cadere il margine di ablazione chirurgica in tessuto sano ad un centimetro dal margine di microinfiltrazione del tumore estemporaneamente definito in sala operatoria dall’anatomo patologo così da ottenere un residuo tumorale assente \ nullo (R0 = assenza di microinfiltrazione tumorale sul margine di resezione chirurgico) laddove possibile . Fattore prognostico sfavorevole inoltre studi controllati hanno dimostrato essere il coinvolgimento dei linfonodi interpettorali del Rotter che sono indice di interessamento dei linfonodi sopra e sottoclaveari .Trattasi di linfonodi satelliti markers clinico per il ca mammario la cui tumefazione è un segno prognostico negativo ; essi anatomicamente sono collocati nello spazio interpettorale e se tumefatti sono palpabili c\o l’angolo formato dai muscoli grande e piccolo pettorale.

La ormonoterapia  ( endocrinoterapia o terapia ormonale) riveste una grande importanza in quei tumori ormone dipendenti  ; qui infatti gli estrogeni stimolano la proliferazione delle cellule neoplastiche  e di quelle duttali ; viceversa i progestinici  esplicano un effetto inibente  sulle stesse cellule . La prolattina ( PRL)  favorisce la lattazione  ma non sembra svolgere  sulla donna un ruolo importante nella cancerogenesi come invece avviene negli animali e lo stesso vale per l’insulina infatt nelle donne diabetiche non è stata dimostrata una incidenza statisticamente maggiore del ca mammario rispetto alle donne sane ( non diabetiche ) mentre nel ratto alti livelli di insulina e PRL ematici sono associati in maniera statisticamente significativa con una maggiore incidenza del cancro della mammella.

Possiamo eseguire tre diversi tipi di ormonoterapia :

1. Conla terapia di tipo  ABLATIVO  si ricorre alla asportazione  dighiandole importanti nella genesi del ca mammario per cui si esegueuna castrazione chirurgica od attinica ( oggi considerata dallemaggiori scuole ginecologiche : F.I.G.O. e propugnata da Clarkequale terapia profilattica preferenziale  anche per la prevenzionedel cancro ovarico  soprattutto nelle donne che già hanno avutofigli) , alla surrenectomia ed ipofisectomia ; in questi due ultimicasi bisogna eseguire una terapia ormonale sostituiva somministrandoormoni tiroidei etc….. Per tale ragione la terapia ablativa ogginon viene più praticata poiché disponiamo di farmaci che cipermettono di ottenere medesimi risultati con minor costo ; solo lacastrazione chirurgica rimane il trattamento ablativo attualmentepiù diffuso per la terapia ormonale e profilattica del ca mammarioed ovarico .
2. Possiamoanche ricorrere ad una terapia ADDITIVA  con estrogeni che a bassedosi quali quelle usate a scopo ANTICONCEZIONALE  stimolano laproliferazione delle cellule neoplastiche  favorendo lacancerogenesi (altro fattore di rischio , variabile indipendente ediscreta che studi controllati hanno dimostrato essere  associatocol cancro della mammella ma anche con quello ovarico e dell’utero)mentre ad alte dosi sembra che  inibiscono la crescita neoplasticacon un meccanismo biomolecolare ancora ignoto .Una terapia additivapossiamo eseguirla anche con  la somministrazione di androgeni  ;infine i progestinici che agiscono sul tumore indirettamentemodulando i livelli ematici di estrogeni (riducendoli) anchesembrano essere efficaci nella terapia ormonale additiva del camammario ormone dipendente ; da qui l’utilizzo di recente dianticoncezionali ad elevato contenuto progestinico e basso livelloestrogenico. Infine possiamo ricorrere alla somministrazione  dicorticosteroidi che inibiscono la attività steroido sintetizzatricedella corteccia surrenalica con meccanismo di Feed – Back(retroinibizione).
3. Conla terapia COMPETITIVA  si usano farmaci anti ormonali  checompetono a livello recettoriale con l’ormone nativo c\o gliorgani bersaglio nel caso specifico c\o le cellule neoplastichesensibili. Il TAMOXIFENE  80 mg per os x 5 giorni al mese(antiestrogeno)  ha come effetto collaterale  la degenerazionemicrocistica dell’ovaio se somministrato per lunghi periodi inpremenopausa .Gli analoghi dell’ LH-RH ( ZOLADEX)  vannosomministrati in  in premenopausa e causano inizialmente  aumentodella secrezione di LH ed FSH e poi una loro brusca ridottasecrezione.

La concentrazione [ ] di recettori  a livello delle cellule bersaglio è in stretto rapporto  inverso (Down regulation) con la [ ] di ormone ; maggiore è la [ ] ormonale e minore sarà il numero di recettori  per cui si avrà una modulazione  cellulare che costituisce meccanismodi protezione cellulare verso gli effetti iperplastici ed ipertrofici della stimolazione ormonale.

Riducendosi la [ ] ovvero la secrezione  di LHRH , l’ovaio viene messo a riposo per cui non si formano più follicoli ovvero non abbiamo la maturazione dei follicoli di Graaf  cosicché iene meno la produzione di estrogeni da parte delle cellule della teca esterna  ( castrazione farmacologica).

• LaAMINOGLUTETIMIDE  è un derivato della GLUTETIMIDE  (tranquillantemaggiore) ; tale farmaco esplica un effetto ipnotico inferiorerispetto al suo precursore  però inibisce  la desmolasicorticosurrenalica  e quindi la sintesi di cortisolo inoltre bloccaanche  l’aromatasi periferica  . Tale situazione  aumenta lasecrezione di ACTH   causando iperplasia surrenalica  compensatoria   ; solo con la somministrazione  di cortisolo possiamo inibire lasecrezione di ACTH . Ricapitolando possiamo affermare che laovariectomia  da risposta positiva nel 30% dei casi ; nei casisfavorevoli non responders possiamo ricorrere alla somministrazione   di tamoxifene . Con la radioterapia abbiamo gli stessi risultatidella ovariectomia  chirurgica mentre con la terapia ormonale   abbiamo remissione completa nel 7% dei casi e remissione  parzialenel 18% dei casi.

Dunque tale tumore può essere ormone dipendente , pertanto la decisione  se eseguire una endocrino od una chemioterapia considera  particolari criteri clinici che trials controllati hanno ben definito. Le lesioni che meglio rispondono  alla endocrinoterapia  sono quelle che interessano  i tessuti molli  ( linfonodi e cute ) od il tessuto osseo . Le migliori risposte hanno una remissione totale nel 30% dei casi secondo le varie casistiche riportate in letteratura ; mentre  scarsa o nulla è la remissione  delle lesioni viscerali come quelle del fegato e del cervello . In presenza di  più metastasi ai fini prognostoci si da maggiore importanza alla prevalenza  di localizzazioni più gravi = tessuti molli , ossa , visceri ( fegato : liver ; encefalo : Brain , polmone : Lung) alias al sito dominante .. Dunque la individuazione del sito dominante di lesioni secondarie ( metastasi ) deve indirizzare il protocollo diagnostico e terapeutico ; pertanto bisogna considerare anche una eventuale precedente risposta  alla ormonoterapia  . Altri fattori prognostici da considerare sono l’età della paziente  infatti le donne più anziane sono meno responsive all’ormonoterapia .

Maggiore è l’intervallo di vita  che passa dalla gravidanza e maggiore sarà la risposta a tale terapia che risulta totalmente inefficace in post menopausa ; altro fattore importante da considerare è l’intervallo libero da malattia cioè il tempo intercorrente  tra il primo intervento e la recidiva ovvero la ripresa di malattia come dalla letteratura definita la recidiva .

Quanto maggiore sarà tale periodo di latenza (tempo libero da malattia) tanto maggiore sarà la risposta alla terapia  ormonale  ; la mammella poi sappiamo che possiede recettori per gli estrogeni e per i progestinici che diminuiscono nel periodo post menopausale per motivi ignoti . Oggi sappiamo che il recettore centrale (asse ipotalamo ipofisario) del progesterone se stimolato induce la sintesi di estrogeni e viceversa per il Tamoxifene ; ciò dimostra la ormone dipendenza del tumore e delle cellule della ghiandola che subisce modificazioni trofiche in funzione delle fasi del  ciclo mestruali e pertanto dell’assetto endocrinologico della donna ( in età fertile) .

Se mancano tali recettori come in post menopausa la risposta all’ormonoterapia sarà del 15% (statisticamente non significativa P>0.05) e pertanto considerata inefficace ; invece sale tale risposta al 50% quando sono presenti  ,allo studio citologico - molecolare delle cellule neoplastiche , uno od entrambi i recettori fino ad arrivare a risposte statisticamente significative ( P<0.05) del 70% sovrapponibili aquelle ottenute con la chemioterapia.

La importanza dello studio recettoriale  recentemente è stata dimensionata perché tali recettori sono spesso ritrovati anche in tumori non responsivi per cui essi non vengono più usati come markers di terapia ma come  indice prognostico finalizzato a valutare il grading (grado di differenziazione ) del tumore di cui essi sono espressione molecolare.

Generalmente le pazienti con ambedue i recettori presentano un alto grado di differenziazione cellulare ( G1-G2) e come tali godono di un lungo intervallo libero di malattia prognosticamente.

Altra valida ed utile terapia del ca mammario è la chemioterapia ; quasi tutti i farmaci citotossici sono attivi nei confronti di tale malattia e ciò può apparire come un fattore favorevole . Oggi generamente si ricorre ad una polichemioterapia  che consente una remissione totale  pari a circa il 20-40% dopo  circa 8 –12 mesi laddove la ormonoterapia anche se si presenta priva di eclatanti effetti collaterali richiede una durata superiore a 8 – 12 mesi .

In passao si esguiva la chemioterapia con singoli farmaci ottenendo risultati clinici inferiori a quelli della polichemioterapia e maggiori effetti collaterali per il più alto dosaggio con cui erano utilizzati.

Col perfezionamento della polichemioterapia negli anni 70 si è assistito ad un incremento della remissione totale di malattia dal 20-40% ad oltre l’80% e dunque in maniera statisticamente significativa . All’inizio la associazione ad alte dosi di tali farmaci comportava gravi effetti collaterali ; oggi si ricorre a due principali schemi di terapia : CAF e CMF in cui si associano la ciclofosfamide 500:mg / m 2  per 14 gg con il metotrexate 300 mg / m 2  (adriamicina 30 mg / m 2   ) ed il 5FU 500 mg / m 2  (5 fluorouracile ) ai giorni 1-8 e sospensione del ciclo dai giorni 15 a 28 .

Il protocollo CMF e pertanto molto simile al MACOPB – ABVD [MOPP] eseguito per i linfomi di Hodgkin dove i farmaci vanno somministrati ev. ai giorni 1-8 (metotrexate : 6mg/ m 2  e vincristina: 1.4 mg / m 2 ) e per i primi 14 giorni ( Prednisone : 1 mg / Kg / die = 40 mg / m 2  e Procarbazina:100mg/ m 2 per os ) con sospensione del ciclo dai giorni 15 a 21 o 28 per evitare alterazioni della crasi ematica . Taluni ricorrono anche alla  somministrazione di immunomodulatore (levamisolo 20 mg x 4 pro die) dal giorno 15 al 21-28.

Tale polichemioterapia viene usata in pazienti giovani con interessamento viscerale  e con intervallo  libero molto breve  anche se esistono normali eccezioni ; a tale terapia si ricorre  nei frequenti casi di donne in periodo premenopausale in cui paradossalmente epidemiologicamente sono prevalenti i ca indifferenziati  (G3) pertanto ad elevato grado di aggressività con recettori negativi  e pertanto non responders a terapia ormonale .  La chemioterapia rappresenta anche la principale terapia adiuvante in post menopausa dove epidemiologicamente  anche se prevalgono forme istologiche di neoplasie meno aggressive e più differenziate tuttavia si ottiene una scarsa o nulla risposta alla terapia ormonale probabilmente per la minore espressione dei recettori ormonali (intracellulari e nucleari per ormoni steroidei) sicuramente geneticamente determinata .

In passato erroneamente si pensava che i tumori ormonedipendenti essendo ben differenziati e pertanto a basso indice mitotico fossero meno responsivi  alla chemioterapia  ; studi controllati invece oggi hanno potuto ampiamente dimostrare  il contrario cioè che i tumori ormonodipendenti soprattutto in premenopausa con  alte [ ] di recettori sono addirittura più responsivi alla chemioterapia. Si è visto poi  che spesso i cloni cellulari ormone resistenti non sono chemioresistenti insorge la resistenza verso i farmaci citotossici insorge con difficoltà ed anche tale resistenza sembra essere legata a fattori ereditari ( specifica espressione fenotipica di  specifiche oncoproteine caratterizzata da particolari e codificate sequenze codoniche degli oncogeni ).

Malgrado tali sofisticate terapie combinate  tale tumore presenta un tasso di incidenza e di mortalità stazionario che non tende alla remissione evidentemente perché è aumentata la vita media della popolazione e tale tumore prevale nella età avanzata ( V – VI decade di vita) .

La alta frequenza di  recidive dopo  la chirurgia  è dovuta alla preesistenza di micrometastasi  con diametro < ad 1 cm. e  pertanto al disotto  del potere di definizione diagnostico anche delle moderne metodiche diagnostiche di immagine  oltre che clinico soprattutto per le donne obese . Per ovviare a ciò nel passato si ricorreva all’uso del TIO – THEPA per evitare la disseminazione metastatica perioperatoria ( generalmente da manipolazione intraoperatoria del tumore)  per via ematica. Oggi sembra che tale trattamento associato alla somministrazione di altri agenti alchilanti come la ciclofosfamide  ed il 5 FU non sortisca effetti clinici se eseguito per pochigiorni ; invece ricorrendo a terapia sistemica ciclica possiamo eliminare anche le micrometastasi a distanza sicuramente già presenti al momento della diagnosi precoce di ca mammario ossia sincrone con tumori di dimensioni anche inferiori a due cm. Da qui la necessità di considerare sempre la patologia cancro come patologia sistematica e non di organo . Oggi per  valutare gli effetti ( la efficacia ) terapeutica  di tali farmaci si eseguono studi sperimentali di fase III  ( studi in fase I valutano in vivo la farmacoterapia : indicazioni – controindicazioni e posologia del farmaco ; studi in fase II la farmacodinamica : meccanismo di azione del farmaco)  randomizzati o prospettici ( più raramente retrospettivi ) caratterizzate da sottofasi o tempi con cui si stratificano le varie classi di pazienti .La presenza di metastasi a distanza ci induce categoricamente a considerare la paziente responsiva e pertanto curabile ma mai guaribile . Per il dogmatico criterio oncologico della sistematicità dottrinaria della patologia oncologica anche le pazienti oncologiche individuate in fase \ stadio precoce di malattia  vanno sempre considerate curabili e mai guaribili per la presenza di micrometastasi sincrone e\o metacrone dal punto di vista clinico cronologico col tumore primitivo.

I tumori di grandi dimensioni hanno cellule quiescenti in fase G0 che non sono responsive  alla chemioterapia  pertanto i tumori ad alto indice mitotico e frazione di crescita sono quelli meno responsivi a lungo termine e più responsivi a breve termine ( alto tasso di incidenza di ripresa di malattia da parte delle cellule G0).

Oggi dunque abbiamo individuato numerosi fattori prognostici che ci consentono di valutare il destino delle pazienti anche se tra i più importanti ricordiamo lo stato dei linfonodi ascellari e la attività proliferativa del tumore PRIMARIO (grading G3)  valutabile con la tecnica radioisotopica (medicina nucleare) della TIMIDINA TRIZIATA (marcata con H +++tritio).

Un tumore che presenta una storia clinica di circa due anni  sarà con ogni probabilità poco aggressivo , ben differenziato, responsivo all’ormonoterapia  per cui non necessariamente la diagnosi precoce  e pertanto le dimensioni del tumore (T) rappresenta un attendibile fattore prognostico positivo .

Quando dopo mastectomia  all’esame istologico  (pTMN) ritroviamo un coinvolgimentolinfonodale  la ripresa di malattia si verifica con una frequenza del 76% o maggiore a seconda del grado di interessamento linfonodale (L) per cui la sopravvivenza sarà inferiore a quella dei tumori che non presentano interessamento linfonodale in cui le riprese di malattie si verificano nel 24% dei casi.

La sopravvivenza a 5 anni infatti  specificamente per il ca mammario a testimonianza della importanza del fattore linfoadenopatia metastatica rispetto ad altri tumori  sale dal 46% per i cancri con metastasi linfonodali al 76 %  per le neoplasie senza metastasi linfonodali..

Alcuni autori oggi preferiscono non associare la ormonoterapia con a chemioterapia perché malgrado la maggiore risposta a breve termine sembra che la associazione  rappresenti un fattore di rischio positivo per la ripresa di malattia a breve e lungo termine.

Dunque per il cancro della mammella il fattore prognostico più importante  è lo stato dei linfonodi ascellare  e l’indice mitotico ovvero attività proliferativa del tumore primitivo ( numero di mitosi per campo) che può essere valutato  con la tecnica della timidina tritiata (marcata con tritio). Le ricadute intese come ripresa di malattia sono molto  più frequenti  quando sono interessati i linfonodi ascellari ; quando è interessato un linfonodo di primo livello la recidiva si presenta nel 40% dei casi ; se quelli di secondo livello nel 50% e così via di seguito . Bisogna ricordare che nel cavo ascellare abbiamo circa 20 linfonodi  distinti in tre livelli ( prepettorali , retropettorali , postpettorali o subclaveari ) e quando sono interessati più di 5 linfonodi è segno di coinvolgimento dei linfonodi di I livello subclaveari per cui la frequenza di ricaduta è stimato essere > 95%.

Alcuni tumori a basso grado di Malignità possono anche raggiungere grandi dimensioni senza interessare i linfonodi ascellari che dunque rappresentano importante indice prognostico ; mentre non ha grande significato prognostico la positività del tumore per i recettori degli estrogeni . anche la risposta alla terapia antiblastica non sembra avere un significativo valore prognostico; in passato si pensava che le ricadute , riprese di malattie dopo intervento chirurgico altamente demolitivo fosse dovuto ad errori di tecnica chirurgica . Oggi invece si è capito e dimostrato che le recidive metastatiche  sono cagionate da metastasi preesistenti  alla terapia chirurgica .

Nei tumori dei quadranti interni della mammella  si ricorreva alla mastectomia allargata con asportazione dei linfonodi mediastinici (satelliti dell’arteria mammaria \toracica interna ) attraverso uno split costale [Urban mod sec. Finelli A. con accesso toracoscopico].

Tali interventi per la loro indaginosità erano entrati in disuso ; inoltre il loro coinvolgimento poteva ben essere  individuato con la TAC  e la loro asportazione non aveva significato curativo. Taluni autori poi ritengono che in assenza di coinvolgimento dei linfonodi ascellari la probabilità del loro interessamento sarebbe molto bassa (circa il 5% ) ; affermazione che risulta comunque errata perché l’interessamento metastatico  dei linfonodi della mammaria interna rispetta rigidamente un criterio topografico e pertanto rappresenta un segno di localizzazione primitiva del tumore ai quadranti mediali della mammella . Inoltre  la TAC non consente di definire con elevata attendibilità diagnostica la natura biologica dell’interessamento linfonodale che può essere maligno metastatico ovvero solo reattivo infiammatorio da mastite spesso associata a neoplasie mammarie plurifocali.

Se ne deduce che di recente Chirurghi  come l’Autore hanno rivalorizzato il significato della linfoadenectomia mediastinica soprattutto se si considera che la moderna tecnologia ne consente l’esecuzione con tecnica mininvasiva : VIDEOASSISTICA TORACOSCOPICA.

In passato inoltre erroneamente si pensava  che le metastasi a distanza causate presumibilmente dalla manipolazione chirurgica del tumore potessero essere evitate con la somministrazione di  un agente alchilante antineoplastico ( Tio Thepa) nei 5 giorni successivi all’intervento chirurgico ; oggi si è capito anche con l’ausilio di trials controllati che tale pratica non ha alcun senso e pertanto come tale inutile e non viene più eseguita.

Bisogna infatti ricordare che una neoplasia diventa clinicamente evidente solo quando raggiunge dimensioni di 1 cm (strumentalmente con le nuove metodiche di imaging con cui si esegue prevenzione secondaria il potere di definizione ed attendibilità diagnostica in mani esperte e sceso a 0.5 cm.)  circa  pertanto solo dopo circa 2-5 anni dalla insorgenza del tumore e dunque quando già ha avuto tutto il tempo per dare ripetizioni metastatiche di cui il chirurgo sicuramente non è responsabile. Per evitare le recidive causate da tali micrometastasi intese quali metastasi subcliniche (clinico strumentalmente di diametro < a 0.5 cm.) non apprezzabili si esegue una vera terapia radiante e  chemioterapica  postoperatoria od eventualmente pre e postoperatoria a sandwich . A tale uopo si somministra la mostarda azotata della fenilalanina ( Melfalan) un agente alchilante con cui molte donne in premenopausa vanno in menopausa . Tale agente alchilante viene somministrato per os ed in premenopausa  si è visto che è dotato di una buona e significativa efficacia clinica per la profilassi delle  ricadute ( riprese di malattia) .

In U.S.A. tale farmaco è sostituito dalla polichemioterapia con CMF che sembra evitare recidive per oltre 10 anni ; con tale protocollo terapeutico viene trattata la popolazione di donne N+ cioè con interessamento linfonodale  istologicamente dimostrato . Anche la summenzionata terapia adiuvante come quella con melfalan esplica un migliore effetto nelle donne in premenopausa evidentemente perché le donne in postmenopausa vengono trattate con dosi ridotte del farmaco .

Tale ridotto dosaggio è necessario per evitare gli effetti collaterali ; le donne in postmenopausa presentano una maggiore frequenza di effetti collaterali per cui tendono ad assumere minori dosi di farmaco e ciò comporta una minore risposta lla terapia adiuvante in postmenoausa.

Il trattamento con CMF inizialmente veniva eseguito ciclicamente per circa 12 mesi oggi si è concordi che può essere eseguito raggiungendo gli stessi risultati clinici anche per solo sei mesi .

Il trattamento può portare a moderata leucopenia , stomatite , alopecia (55%), cistite (28%), amenorrea (54%), solo il 4%  dei soggetti trattati non presentano effetti collaterali  anche se essi tendono a scomparire con la sospensione del trattamento. Ciò non vale per la amenorrea che diventa effetto collaterale irreversibile  e pertanto comporta perdita della capacità procreativa sia pure tende a comparire in donne in età avanzata ossia alle soglie della menopausa. Con tale schema terapeutico sono descritte in letteratura sopravvivenze medie del 40% circa a 10 anni versus controlli normali con placebo od altri protocolli ( studi di coorte – caso controllo) che riportano una sopravvivenza media del 10 % ; tali valori che comunque non raggiungono i livelli della significatività statistica  tendono ad uguagliarsi quando valutiamo donne trattate in postmenopausa .

Con studi randomizzati invece si può valutare anche l’effetto  di una terapia ormonale (efficacia clinica ossia studi in fase III) ; si è potuto così vedere e dimostrare  che tale terapia ritarda soltanto la riprese di malattia  ; un solo gruppo di studio (ricerca ) ha potuto dimostrare che la castrazione radioterapica associata a somministrazione di Prednisone  dopo 10 anni permette un aumento della sopravvivenza solo nelle donne in premenopausa . Tali risultati di studi per lo più retrospettivi randomizzati riguardano soprattutto la terapia ormonale di tipo ablativo come si effettuava nel passato ; con l’avvento del Tamoxifene tale terapia ormonale risulta più accettabile per il paziente e più facile da eseguire pertanto più fattibile ( Feasible) e facile da studiare potendo usufruire di un maggiore campionamento di popolazione legato ad una minore incidenza di effetti colaterali.

Tale farmaco non ci darà  leucorrea , amenorrea , alopecia , e vampate di calore  oltre ai più frequenti sintomi della nausea e del vomito in maniera rilevante come quelli che compaiono in corso di trattamento con CMF . Tali studi tuttavia hanno in alcuni casi  rilevato che il Tamoxifene può avere anche  in alcuni tumori ormone dipendenti  scarsa efficacia clinica  laddove il trattamento chemioterapico invece ha sempre effetti positivi sulla evoluzione del tumore.

Alcuni studi poi oggi hanno rilevato che l’uso di CMF + tamoxifene nei tumori ormone sensibili ci da  gli stessi  risultati di una terapia con solo Tamoxifene per cui conviene non usare il CMF per i suoi conclamati effetti collaterali . Tale farmaco inoltre esplica la sua azione terapeutica con benefici effetti anche quando  è associato ala terapia  infatti la ormonoterapia consente maggiori sopravvivenze  rispetto ai soggetti trattati con solo radioterapia cioè che assumono solo radiazioni ionizzanti. Da alcuni studi di ricerca effettuati da FISHER   si è notato che taluni tumori estrogeni positivi ( dipendenti) la associazione del tamoxifene con la chemioterapia può anche avere risultati negativi perché il tamoxifene può competere  a livello epatico con gli enzimi di attivazione e catabolismo di alcuni chemioterapici . Oggi si conclude che considerando la mortalità a 5 anni per il ca mammario il Tamoxifene la riduce in maniera statisticamente significativa nelle donne in premenopausa ; in postmenopausa sembra non essere attivo anche se queste sono poche ad essere trattate col tamoxifene ; la chemioterapia invece sembra essere efficace sia in pre che postmenopausa anche se in postmenopausa e meno tollerata.

Ricapitolando possiamo affermare che in donne operate con N+ dobbiamo valutare due fattori o variabili prognostiche per indirizzare la terapia adiuvante non radiante :

1. Menopausa
2. Studiodei recettori

• Setrattasi di donne in postmenopausa si preferisce per i maggioriautori ricorrere alla chemioterapia  ;in caso di micrometastasi  serecettore positivo si può ricorrere alla somministrazione deltamoxifene che secondo taluni autori illogicamente viene consideratoefficace anche nei tumori recettori negativi.
• Setrattasi di donne in premenopausa invece si ricorre allachemioterapia con CMF per circa 6 mesi (pazienti N+R-) ; alla solaormonoterapia per circa due anni (pazienti N+R+) si preferisceevitare la associazione dei due trattamenti da cui se ne deduce lamaggiore importanza dello studio recettoriale nelle donne inpremenopausa dove tra l’altro raramente si ricorre alla riduzionedel dosaggio dei chemioterpici  come di frequente avvienenelle donnein postmenopausa per i noti effetti collaterali potenziati. Inoltrein premenopausa gli effetti collaterali della ormonoterapia sono piùsentiti e mal sopportati ( iatrogena menopausa chemioindotta) anchese reversibili e la efficacia del trattamento è nulla nele formeanaplastiche indifferenziate dei tumori R-.

Il tamoxifene viene oggi somministrato per circa due anni tuttavia alcuni studi lasciano ipotizzare che somministrandolo per tempi più lunghi si potrebbe  ridurre ulteriormente il pericolo di recidive metastatiche.

In ultima analisi bisogna considerare che il 25% delle pazienti N- vanno incontro a ripresa di malattia  ; a tale scopo dobbiamo in esse  stabilire altri due fattori o variabili prognostiche non casuali ( dipendenti) ai fini dell’orientamento terapeutico :

1. Frazionedi crescita o indice mitotico del tumore  valutato con la tecnicadell’indice di marcatura con timidina tritiata ;
2. Studiodei recettori

• Soprattuttonelle donne in premenopausa tali fattori prognostici svolgono unimportante ruolo; l’indice di marcatura tende ad essere più alto(frazione di crescita >5%) nelle donne in premenopausa dove itumori si presentano epidemiologicamente  più indifferenziati epertanto più aggressivi per cui in esse la frequenza di ricaduta a5 anni è maggiore ( indice mitotico > 10 mitosi x campo).
• Siè poi visto che tumori con bassa frazione di crescita sono spessopositivi per i recettori degli estrogeni  cioè sono R+ espressionedi una loro maggiore differenziazione e dunque < aggressivitàclinica.

Dunque talu due fattori prognostici o varabili casuali \ dipendenti \ continue  presentano un alto grado di associazione tra loro  (coefficiente di correlazione  di Karl Pearson : R >75).

Pertanto  i tumori ad alta frazione di crescita sono quelli meno differenziati e dunque sono R- cioè mancano dei recettori ; da ulteriori studi clinici si è visto che l’indice di marcatura in tali donne è sicuramente il fattore prognostico più sensibile cioè col minor numero di falsi negativi. Le pazienti con basso indice di marcatura non vengono trattate ; se hanno un alto indice di marcatura si ricorrerà alla terapia con CMF e non con Tamoxifene perché esse saranno certamente R- e pertanto la frequenza di ricaduta a cinque anni sarà di circa il 60%.

Un cenno merita la radioterapia eseguita per il trattamento del ca mammario ; essa viene eseguita con l’acceleratore lineare per campi contrapposti quale trattamento adiuvante la chirurgia . Pertanto viene  anche essa come la chemioterapia eseguita pre e\o postoperatoriamente ( a sandwich) col fine di ridurre la massa neoplastica . In vero i trattamenti conservativi di trattamento chirurgico di recente proposti in virtù degli stadi precoci di malattia diagnosticati con appropriati programmi di prevenzione  prettamente di tipo secondario ( screening di massa) tendono a non far eseguire il trattamento radiante in periodo postoperatorio onde evitare quei fenomeni degenerativi tessutali postattinici che posso rendere meno agevole la tattica di aggressione chirurgica del tumore e nel contempo più difficoltosa la definizione istologica dello stesso da parte dell’anatomo patologo all’esame istologico estemporaneo su prelievo bioptico escissionale in sala operatoria.

Dunque oggi si preferisce eseguire il trattamento radiante in periodo postoperatorio soprattutto nei casi di trattamento chirurgico conservativo del ca mammario col fine di sterilizzare da  microfoci neoplastici subclinici la ghiandola mammaria residua e la stessa cicatrice chirurgica frequenti sedi di ripresa di malattia a breve termine.

Il dosaggio consigliato è quello di 4 - 6 cicli di radioterapia postoperatoria a 5000 – 6000 radons (50-60 Gray : Gy =100 radons) con un surplus di 1500 radons sulla cicatrice chirurgica.

Si procede con trattamenti ciclici di 200 radons  pro die per 5 volte la settimana per cinque sei settimane per un totale di 5000 – 6000 radons.

CA OVARICO

In Oncologia  riveste grande e primaria importanza la stadiazione di tale tumore come di tutte le altre neoplasie ; solo con la stadiaziazione della neoplasia infatti possiamo stabilire la prognosi della patologia ed orientare nonché monitorare la sua terapia.

Infine bisogna ricordare che una corretta ed universalmente ammessa stadiazione della neoplasia consente anche di orientare e monitorare  una utile ed efficace ricerca scientifica sulla materia spesso oggetto di contesa e diatribe scientidiche in ordine proprio alla valutazione dei risultati clinico scientifici.

Oggi per la maggior parte dei tumori la stadiazione viene effettuata considerando la classificazione TMN ; con tale classificazione si considerano le dimensioni di un tumore , l’interessamento linfonodale e la eventuale presenza  di metastasi  . La prognosi della malattia neoplastica considera fattori biologici legati al tumore [ Grading di differenziazione]  e fattori legati al soggetto malato o paziente [ condizioni generali di salute : stato nutrizionale e immunologico con Parametri antropologici – bioumorali e immunologici].

Nei tumori germinali molto frequenti nel testicolo e nell’ovaio una corretta diagnosi e la prognodi malattia generalmente negativa [ infausta ] può essere fatta valutando i Markers Tumorali [ HCG  et FTP ] con i quali possiamo anche monitorare i risultati della terapia chirurgica e\o delle terapie adiuvanti [ chemio e radioterapia] .

Il Ca ovarico è la 2^ neoplasia dopo quella mammaria che epidemicamente colpisce le donne ; di solito la prognosi è molto grave ovvero infausta perché in quasi tutti gli stadi di malattia la sopravvivenza a 5 anni è del solo 30%.

Le possibilità di guarigione dunque sono molto limitate ricordando che anche tale cancro . tranne rare forme benigne , non può essere  oggetto di guarigione ma solo di cure permanenti  in quanto la patologia cancro va intesa nosologicamente come una patologia sistemica  con le sue metastasi locali ed a distanza e non malattia loco regionale .

Tra i tumori ovarici il Carcinoma è la variante istologica epidemicamente più frequente [ 70-80 %] ; inoltre la sua frequenza è in aumento in tutti i paesi tranne il Giappone . Risulta difficile fare diagnosi precoce soprattutto nella ppolazione maggiormente a rischio di basso ceto sociale che poca attenzione prestano ai primi segni di malattia e difficilmente si sottopongono a programmi di screening di massa.

La diagnosi dunque viene fatta in pazienti ormai già in stadio avanzato di malattia  ; comunque una relativamente recente ed approvata classificazione  istologica  [ secondo Brenner] del Ca ovarico considera i seguenti stadi :

Stadio I : Neoplasie derivate dall’epitelio celomatico

1. Sieroso
2. Mucinoso
3. Endometriale
4. Mesonefrico
5. Brenner
6. Indifferenziato
7. Misto mesodermale

Stadio II : Neoplasie derivanti dall’epitelio germinale [ CelluleGerminali]

1. Teratoma
2. Ca embrionario
3. Disgerminoma
4. Coriocarcinoma
5. Gonadoblastoma
6. Tumore del seno entodermico

Stadio III : Neoplasie da divisione dello Stroma alterato [ Rari]

1. Tecoma
2. Fibroma [ Meigs]
3. Androblastoma [ Cellule di Leidingh]
4. Tumore a cellule della granulosa

Stadio IV : Tumori molto  rari e vari non classificati

Oggi tale classificazione che per anni ha orientato e dominato laletteratura scientifica dedicata alla materia dagli anni 90 è statasoppiantata dalla più utile ed Universale classificazione   statunitense USMLE  che prevede e distingue:

1. Tumori di origine epiteliale generalmente cistici e più frequenti

• Cistoadenocarcinoma  sieroso
• Cistoadenocarcinoma Mucinoso a prognosi benigna  con infiltratolinfoplasmacellulare
• Cistoadenocarcinoma indifferenziato [ il più aggressivo ed aprognosi infausta ]

1. Tumori di origine mesodermica Benigni e Maligni

• Fibroma [ S. Meigs benigno ma associato a coinvolgimento dellesierose ]
• Fibrosarcoma
• Lipoma
• Liposarcoma
• Angioma
• Angiosarcoma
• Etc…

1. Tumori di origine neuroectodermica o disontogenetici

• [ Vestigiali ]
• Teeratoma cistico o cisti disontogenetica
• Teratocarcinoma
• Ca embrionario
• Coriocarcinoma
• Etc…

1. Metastatici o secondari

• Rari [ Krukemberg : Metastasi per caduta da ca gastrico ]

In Stadio avanzato di malattia i pazienti presentano un aumento divolume dell’addome [ Stadio III od ascitico] con interessamentodella pelvi :la paziente presenta dispepsia e dolori addominalidiffusi ; disturbi urinari e nelle fasi avanzate di malattia iclassi segni e sintomi aspecifici di malattia neoplastica :

• Anemia
• Astenia
• Calo ponderale > 10 Kg  in 3 mesi

.

Questa neoplasia come quasi tutte le neoplasie addominali richiedono dopo la diagnosi un intervento chirurgico che consente di eseguire una esatta stadiazione della patologia cronico degenerativa  ; la presenza di ascite è un segno clinico prognosticamente negativo tranne in caso di s. di Meigs da fibroma ovarico che al chirurgo  si può presentare anche in stadio iniziale di malattia quale riscontro diagnostico alla laparotomia esplorativa [ diagnostica in Stadio I] .

La presenza di metastasi peritoneali sono generalmente la causa della presenza di tale raccolta ascitica carcinomatosa [Carcinomatosi peritoneale]  che depone per uno stadio avanzato di malattia ormai incurabile oltre che inguaribile  e di grading istologico della malattia aggressivo [ G3 = Neoplasia indifferenziata] .

Se l’ovaio appare grande di dimensioni [ > 4 cm di diametro ] ma a capsula integra cio depone per la benignità della lesione ovvero anche strumentalmente nel corso dell’algoritmo diagnostico strumentale [ Scografia addominale – TAC addome ed eventuale RMN ] va considerato segno di benignità .

Oggi alla laparotomia diagnostica si preferisce  la Laparoscopia diagnostica che soprattutto nelle neoplasie benigne può rappresentare sia il momento diagnostico che terapeutico della affezione.

Discordie sussistono in letteratura scientifica circa la necessità e la  utilità clinica della laparotomia diagnostica in presenza di ascite carcinomatosa accertata preoperatoriamente anche con una semplice indagine ecografica che accerti la presenza di ascite [ anche nelle fasi iniziali della carcinomatosi peritoneali ] nel recesso epetorenale del Morrison e nel cavo del Douglas..

Bisogna considerare che un buon ecografista quando accerti tale condizione clinica può con una semplice ecocardiografia od anche  esplorando per via addominale, utilizzando come finestre acustiche la milza a sinistra e il fegato a destra ,  accertare la benignità della lesione [ s. Meigs da Fibroma ovarico] rilevando la presenza di versamento Pericardico e pleurico nei recessi costo diaframmatici  e\o costo mediastinici della pleura. Bisogna infine ricordare che lesioni maligne tendono generalmente ad interessare entrambe le ovaia  ; la patologia si presenta alquanto aggressiva anche se con prevenzione secondaria la diagnosi viene posta precocemente ; pertanto nelle tabelle aggiornate di sopravvivenza della FIGO [ Federazione internazionale di Ginecologia ed Ostetricia ] ritroviamo i seguenti dati epidemici:

StadiazioneFIGO 1985

TMN

Sopravvivenzaa 5 anni

STADIO I

Localizzato Ad Un SoloOvaio

66.7 %

STADIO I B

STADIOI C

STADIOII

Entrambi gli ovai

Presenza di Ascite

Interessamento delle Tube

51.9 %

“

43%

STADIO II – B-C-

Interessamento dell’Utero con Ascite

38%

STADIO III

Interessamento Peritoneale

8.5%

STADIO IV

Metastasisopradiaframmatiche

5%

Oltre alla stadiadiazione della neoplasia bisogna anche valutare il grading istologico della patologia cronica degenerativa ovvero effettuare una gradazione della malignità ; infatti in funzione della differenziazione istologica della neoplasia [ Grading istologico ] avremo diversa prognosi della affezione in funzione proprio del Grading istologico.

Il Primo approccio a tale malattia sarà sicuraente di tipo chirurgico , possibilmente mininvasivo e conservativo ; ancora oggi si ritiene che tali interbenti per sortire buona prognosi a breve e lungo termine devono essere radicali .

Oggi si propugnano interventi Commando per ottenere un residuo tumorale R0 con assenza di residui tumorali micro e macroscopici ; logicamente per ottenere ciò soprattutto in stadio avanzato di malattia la tecnica chirurgica tradizionale fa da sovrana e padrona sulle tecniche mininvasive celioscopiche.

Dunque la prognosi della malattia dipende ed è funzione del tumore residuo dopo ablazione chirurgica  ovvero la prognosi della malattia è direttamente proporzionale al residuo tumorale post chirurgia ; oggi si ritiene che il tumore residuo non deve essere inferiore a 2 cm dopo l’intervento e quando ciò risulta non realizzabile alla laparotomia esplorativa bisogna dichiarare la paziente inoperabile e propendere  verso interventi palliativi [ derivazioni intestinali ed urinarie  : Colostomia laterale su Bacchetta  e doppia ureterostomia eventualmente su ansa di tenue esclusa defunzionalizzata  con creazione di neovescica ileale  o intestinale  etc..] .

Logicamente la paziente va giudicata inoperabile ed indirizzata verso la palliazione chirrugica in presenza di ascite o quando accertata una ascite carcinomatosa.: la chirurgia palliativa preferibilmente va eseguita con tecnica mininvasiva videoassistita in Laparoscopia per ottenere una relativamente migliore prognosi per la paziente ormai condannata alla morte  dalla neoplasia .

Oggi la prognosi può essere migliorata in tali pazienti grazie alle terapie adiuvanti ; infatti dopo la chirurgia tali pazienti devono essere indirizzate verso il trattamento con  una terapia radiante  e chemioterapia le quali sembra essere più efficaci e meglio agire sui tumori recidivi di più piccole dimensioni .

Per le neoplasie ovariche sussistono ardite diatribe circa l’utilizzo a sandwich  [ pre e post operatorie] delle terapie adiuvanti ; per gli autori più accreditati nella recente letteratura scientifica internazionale ale strategia terapeutica va raccomandata per ottenere un backstaging della neoplasia [ retrostadiazione ] cje consentirebbe al chirurgo di raggiungere con maggiore facilità i criteri di radicalità chirurgica raccomandati dalla OMS [ R0 od almeno residuo tumorale macroscopico < a 2 cm di diametro] ; dunque tale strategia favorirebbe le operazioni di debulking chirurgico [citoriduzione del tumore] e delle terapie adiuvanti  nei confronti della neoplasia.

D’altro canto sempre meno accreditati autori della letteratura scientifica ritengono che le terapie adiuvanti preoperatorie cagionano sindromi aderenziali che rendono tecnicamente l’atto operatorio soprattutto se esso deve essere palliativo ed eseguito con tecnica laparoscopica ; inoltre nei rari casi in cui si otterrebbe con elevato costi economici e clinici un backstaging preoperatorio della neoplasia ciò andrebbe a discapito delle terapie adiuvanti post operatorie che troverebbero una neoplasia più resistente e dunque non responder a tali terapie adiuvanti .

Dunque per tali malattie fattori di prognosi sono la stadio della neoplasia ; l’estensione del tumore residuo post operatorio [ Residuo tumorale = R] la varietà o tipo istologico [ Istotipo]; l’età e le condizioni generali fisiche della paziente.

Per fare una diagnosi precoce bisogna ricercare all’esame obiettivo una massa palpabile nelle fosse iliache generalmente nelle donne in post menopausa ; rilevare una massa od una tumefazione ovarica in età premenarcale depone per un tumore germinale o vestigiale disontogenetico ;  se l’ovaio di tali giovani pazienti presenta una tumefazione del diametro maggiore di 5 cm non sensibile alle terapie soppressive e di consistenza dura bisogna sospettare un ca ovarico da accertare con una ecografia pelvica e la ricerca di markers tumorali [ Alfa – feto proteina ; sununità Beta della gonadotropina corionica  = Tumori germinali ] .

Se si tratta di masse palpabili in donne adulte od in menopausa generalmente il tumore si presenta di consistenza duro elastica ed all’eco con i caratteri fisici della cisti anecogena o transonica con rinforzo posteriore di parete.; in tale caso fino a prova contraria si deve porre diagnosi di Cisto adeno carcinoma [ Mucinoso se a decorso  lento e prognosi  benevole] ed in tali casi saranno positivi  come Markers tumorali il CEA [ Antigene carcino embrionario] il CA 125 A [Cistoadenocarcinoma non mucinoso  sieroso e\o indifferenziato a  decorso rapido, insorgenza acuta  e prognosi infausta ] .

• Ceruloplasmina , fibronectinaetc… sono altri Merkers tumorali come il GICA ed il TPA aspecificidi malattia neoplastica addominale e come tali andati in disusoperché non attendibili diagnosticamente come quelli sopra espostied argomentati.

La biopsia ovarica sotto guida ecografica rappresenta pratica eco interventistica  ; oggi essa è entrata in disuso per l’avvento delle tecniche celioscopiche [ Pelviscopia]  anche se per i maggiori autori si ritiene ancora oggi principale momento diagnostico e terapeutico palliativo della neoplasia ovarica la laparotomia esplorativa a cielo aperto con tecnica tradizionale.

Di recente si ritiene di poter ricorrere a tale uopo  alla chirurgia radioimmunoguidata utilizzando Ab monoclonali marcati con isotopi radiattivi i quali con rilevatore Geiger consentono di rilevare al tavolo operatorio la presenza anche di micrometastasi  non apprezzabili ad occhio nudo malgrado si utilizzano sistemi ottici di ingrandimento come nelle chirurgia laparoscopica .

Purtroppo anche per eseguire tale tipo di esplorazione chirurgica  risulta più conveniente procedere a cielo aperto piuttosto che con tecnica celioscopica soprattutto in presenza di ascite quando urge con nesessità stabilire i criteri di operabilità della neoplasia  in presenza di congelamento pelvico ed orientare la terapia verso la palliazione chirurgica .

Palliazione chirurgica la quale può essere eseguita preferenzialmente con tecnica mininvasiva closed [ Laparoscopica] soltanto se i criteri di inoperabilità chirurgica [ congelamento pelvico ] sono accertabili ed accertati preoperatoriamente.

Risulta fallimentare a tutt’oggi la ricerca orientata verso l’Utilizzo degli Ab Monoclonali legati a chemioterapici antineoplastici che dovrebbero esplicare la loro azione specificamente sul target neoplastico consentendo l’utilizzo ad alti dosaggi col  minimo rischio di effetti collaterali indoti dalle chemioterapie ad alti dosaggi.

CHIRURGIA

La diagnosi preoperatoria del ca ovarico si avvale di ndagini strumentali come la RX diretta in bianco e nero del Torace [ presenza di idrotorace in caso di Fibroma ovarico – presenza di metastasi a tempesta di neve nel cistosdenocarcinoma indifferenziato come nel Ca renale  e della prostatadell’uomo]; ; l’algoritmo diagnostico prosegue con la esecuzione di una TAC addomino – Pelvica .

Poco attendibile in questa malattia risulta la RMN ai fini dell’orientamento diagnostico e terapeutico per il chirurgo che non riesce anche con tali indagine in caso di congelamento pelvico che richiede intervento commando [ Wartime = isteroannessiectomia allagata con linfoadenectomia  dei linfonodi paraortici – paracavali ed itraorticocavali ] nella individuazione dei piani di clivaggio per eseguire una corretta e radicale resezione chirurgica della neoplasia .

In tale caso risulta poco utile ed efficace ai fini terapeutici anche la Chirurgia laparoscopica dove il Chirurgo operatove bisogna ricordare e considerare che perde la visione stereoscopica [ Tridimensionale ] del campo operatorio e per eseguire corretta diagnosi dovrebbe ricorrere a più rocambolesche e pericolose manovre di dissezione tessutali tra l’altro  manovre che richiedono con tale tecnica più lunghi ed inammissibili tempi operatori finalizzate soprattutto a valutare la eventuale infiltrazione dei vasi pelvici da parte della neoplasia infiltrante.

Il Chirurgo comunque con tecnica tradizionale o laparoscopica per eseguire una corretta stadiazione chirurgica deve effettuare numerosi prelievi bioptici c\i tutte le sedi sospette di lesione ; possibilmente col microtomo congelatore l’anatomo patologo  dovrebbe il sala operatoria subito dare una risposta al chirurgo sull’istotipo e grading della neoplasia eventualmente eseguendo anche esame citologico sul liquido peritoneale  ascitico con studio del flusso citometrico di lesione secondo  la tecnica di Krishan  [ Valutare se le mitosi x campo sono > di 13  :  Rosen Ontario – Ohaio Canadese 1986 ] .

Si Procede classicamente con jna oforectomia bilaterale o meglio con una ovarosalpingectomia bilaterale eventualmente associando se di necessità una isterectomia con appendicentomia e omentectomia.

La omentectomia va eseguita di principio per scopi stadiativi  mentre la appendicectomia va eseguita a scopo profilattico nel rispeto dei criteri di Clarke il quale raccomanda di eseguire soprattutto nelle donne in menopausa sempre una ovariectomia bilaterale a scopo profilattico in ogni caso di laparatomia e la appendicectomia preventiva per evitare la sua flogosi  frequente complicanza postoperatoria a breve e lungo termine di tutti i parienti laparotomizzati .

Considerata la appendicite acuta – subacuta e cronica la seconda complicanza più frequente nei pazienti sottoposti a laparotomia per resezione intestinale dopo la complicanza Fistola  oggi con l’avvento della chirurgia laparoscopica divenuta più frequente epidemicamente [ 4-5 % vs 25-30 %] .

Quando manca l’ascite il Chirurgo deve eseguire un Washing [ Lavaggio ] del cavo peritoneale per la ricerca di cellule carcinomatose esfoliate ; dunque il liquido di lavaggio peritoneale va analizzato  e su di esso si esegue esame citologico.

La chirurgia radicale profilattica secondo Clarke va evitate in giovani donne in età fertile in cui è interessato un solo ovaio ; lo stesso discorso vale per la radio e chemioterapia che devono essere effettuate con cautela in funzione dello stadio clinico della neoplasia .

Terapia Medica

Tale tumore è sensibile a chemioterapici come il CIS – Platinum efficace come per il testicolo dell’Uomo sui tumori vestigiali di origine germinale ; Esso migliora la prognosi di tali tumori che colpisce giovani donne e\o adolescenti anche se cagiona spesso delle recidive e riprese di malattia sempre più insensibili alla terapia medica .

Lo stesso discorso vale per la radioterapia che migliora la prognosi del tumore senza però prevenire ricadute con ripresa di malattia neoplastica ovvero con recidive sempre meno responsive al trattamento [ No Responders].

I Primi farmaci usati per la terapia di tale neoplasia in forma mono o politerapeutica sono stati gli agenti alchilanti [Ciclofosfamide – Clorambucil – Nitrosuree- TIO-THEPA] che in stadi avanzati di malattia davano buoni risultati anche  se frequenti in monoterapia sono le ricadute o recidive con ripresa di malattia neoplastica .

Tra gli agenti non alchilanti efficaci in terapia usati nel ca ovarico ricordiamo il Metotrexate , le antracicline , il 5FU [ 5 Fluorouracile  600 mg x mq di superficie corporea giorni 1-3; 5-7, 14, 21 poi 7 giorni di sospensione e controllo della crasi ematica]  e cis – Platinum . Anche per questi farmaci quando usati in monoterapia i risultati clinici sono stati gli stessi di quelli ottenuti con i composti alchilanti ovvero sovrapponibili con buone risposte terapeutiche ma frequenti  ricadute e recidive per cui in monoterapia essi servono solo a migliorare la prognosi del tumore ovvero ritardare il decorso della neoplasia.

• Migliori risultati si possono ottenere con la associazione di talifarmaci in doppiette [ doppia associazione ] o triplette [ triplaassociazione ] ; tra le associazioni farmacologiche che trialclinici hanno dimostrato essere tra le più efficaci ricordiamo ilCAF [ Ciclofosfamode –Adriamicina – 5 Fluorouracile] ; con taleassociazione posiamo anche avere stabilizzazione del tumore  senzapericolo di ricadute .
• Ma anche col CAF per quanto la prognosi della malattia siamigliorata tuttavia la sua efficacia clinica dura per breve tempo   ovvero dura pochi mesi dopodichè la malattia riprende il suoinesorabile ed inarrestabile decorso clinico infausta senzaperdonare la paziente affetta dalla patologia cronico degenerativa   divenuta resistente anche alla tripletta .; le migliori rispostecliniche alla chemioterapia ed alla radioterapia adiuvante comunquesi ottengono in quelle pazienti che hanno dopo chirurgia un residuotumorale ridotto cioè con diametro  di dimensioni < a 2 cm.
• Le associazioni in triplette più frequenti nell’utilizzo clinico   come in letteratura scientifica riportato risultano il CAF ed il CAPdalle sigle dei farmaci che compongono tali associazioni...….

Tripletta

Associazione farmacologica

Indicazioni

CAF

Ciclofosfamide – Adriamicina – 5FU

Cistoadenoca Indifferenziato

CAP

Ciclofosfamide- Adriamicina –

Cis Platinum

Tumori Vestigiali o Germinali

TeratoCa- Ca Embrionario- CorioCa

Negli ultimi 40 anni epidemicamente sono aumentati di incidenza soltanto i Ca polmonari ed i Melanomi sicuramente per fattori ambientali legati all’inquinamento atmosferico ed alle tempeste solari ; comunque il fenomeno epidemiologico sembra essere attribuibile anche all’aumento della vita media della popolazione e dunque la esposizione a tali fattori di rischio di malattia.

Grazie alla prevenzione primaria con cui gli studi epidemici hanno consentito di individuare quali noxae  patogene sono alla base di tali affezioni  per allontanarle dalla popolazione a rischio , oggi sono molto ridotti nella loro prevalenza mondiale epidemica e nella incidenza di vari gruppi etnici osservati  tumori come quelli dello stomaco correlato all’assunzione di nitrosamine molto usate  per la conservazione degli alimenti in era antecedente all’utilizzo dei frigoriferi  oggi utilizzati per il medesimo scopo senza ricorrere a tali sostanze cancerogene   e della cervice uterina  “frequente nella popolazione ebraica e nei bassi ceti sociali dove la plebaglia è maggiormente per costume di vita dedita alla prostituzione ed alle pratiche di sesso promiscuo” .

Invece diverso trend epidemico ha subito il ca ovarico che colpisce donne di tutte le età e la cui frequenza tende ad aumentare  negli ultimi anni probabilmente per i medesimi motivi sopra esposti [ aumento della vita media della popolazione e ridotta incidenza di tumori che nel passato cagionavano e mietevano  più vittime] .

Dunque il ca ovarico può colpire anche bambine di 12.14 anni di età nelle sue forme germinali  ; oggi secondo taluni autori poco accreditati tale fenomeno sembra sia legato a fattori ambientali di tipo ormonale mentre altri autori molto più accreditati dalla letteratura scientifica sembra che abbiano potuto dimostrare una certa ereditarietà di tali tumori ovarici giovanile di tipo germinale e screditare la prima ipotesi poco attendibile ritenuta la  breve esposizione delle bambine alle sospettate noxae patogene ambientali.

Comunque tali tumori sono molto più frequenti in donne nullipare che non hanno avuto figli a differenza del ca mammario più frequente nelle pluripare che hanno allattato.

Comunque le nullipare a differenza delle pluripare sembra che abbiano avuto nella loro vita più ovulazioni ed una menopausa precoce che potrebbe spiegare tale fenomeno ; secondo studi accreditati tale affermazione sarebbe distorta e poco attendibile  in quanto la menopausa precoce delle nullipare  sarebbe addirittura  un fattore  o variabile protettivo.

Invece più accreditata sarebbe la ipotesi di una azione protettiva e preventiva su tale cancro esplicata nelle pluripare dalla quiescenza ovulatoria durante i mesi di gestazine e la esposizione in vita fertile della donna ad una maggiore quantità di estrogeni ed una maggiore quantità di progesterone ma di contro la menopausa tardiva favorirebbe in esse la maggiore esposizione a noxae patogene  ormono dipendenti ovaia ormai giunte in età senile.

Consolidata conoscenza scientifica rimane la maggiore incidenza del cancro nelle donne che nella loro vita hanno fatto uso di anticoncezionali orali con alte dosi di estroprogestinici  elo stesso fattore di rischio lo si riscontra anche nelle donne affette da ca mammario di razza ebraica [ Sicuramente fattore familiare legato al sistema HLA  B –27 sia per il ca mammario che ovarico ad avvalorare la ipotesi ereditaria della affezione .].

Di sovente molti tumori metastatici asportati in corso di colectomia destra  per cancro del colon dall’anatomo patologo sono stati giudicati  cancri primitivi dell’ovaio e non  secondari da metastasi per caduta o per continuità e\o contiguità.

Gli istotipi in tale popolazione ad elevato rischio oncogeno per fattori familiari [ Cronkitt Canada – Peutz Jegger etc..] sono quelli epitelieli i [ 85 %]  sierosi , mucinosi ed indifferenziati , i più rari endometriali a cellule chiare [ Brenner ] e\o misti  ; abbiamo poi quelli dello stroma di origine mesenchimale [ a cellule della teca e granulosa rari] come il frequente Fibroma e Fibrosarcoma [ Border Line  S. Meigs] , abbiamo poi quelli germinali giovanili [ disgerminoma o coriocarcinoma , ca embrionario ,  Androblastoma  o Ca a cellule di Leyding secondo taluni classificato tra  gli stromali] o disontogenetici vestigiali ; e quelli metastatici come il Krukemberg  da Ca gastrico con metastasi ovariche per caduta.

Abbiamo infine quelli vestigiali o neuroectobermici  nelle forme benigne teratoma cistico e maligne teratocarcinoma , ovvero endocrino secondo taluni autori mascolinizzante [ Androblastoma a cellule di Leyding dell’Ilo ovarico  se stromale ovarico se disontogenetico da bottoni germinali ectopici ] .

Distinguiamo anche per tali forme ereditarie o familiari uno Stadio I di neoplasia in cui il Tumore è limitato ad un solo ovaio ; uno Stadio II in cui il tumore interessa 1 o 2 ovaia con estensione della patologia alla pelvi [senza congelamento pelvico] ; Stadio III con tumore che ha già dato metastasi linfonodali e\o peritoneali ; Stadio IV tumore con metastasi a distanza [ ossee – cerebrali – polmonari - epatiche etc..]

In Vero la classificazione proposta da Brenner negli anni 70 oggi superata da quella Americana USMLE prevede anche quattro sottostadi  semplicemente di seguito elencati :

1. Con Interessamento di Utero e Salpinge
2. B con interessamento dei tessuti pelvici senza congelamento
3. A+B con ascite e congelamento pelvico
4. Con metastasi a distanza.

Tali donne avranno sintomi da compressione con pesantexzza e dolori atroci addominali  che spesso richiedono terapia antalgica con morfina degli stadi terminali di malattia ; sarà generalmente negli stadi avanzati di malatia palpabile una massa addominale pelviva ai quadranti inferiori addominali  ; la sua consistenza riveste dato semeiotico dirimente .

La consistenza dura lignea depone per tumore in età premenarcale e post menopausa ; mentre la consistenza dura elastica depone per formazione cistica di n.d.d. ma generalmente benigna in età premenarcale e fertile della donna [ attenzione al pericolo di torsione ] e di neoplasia in età post menopausa.

In Età fertile della donna esaminata bisogna valutare ecograficamente le dimensioni della massa anche se di natura cistica dura elastica alla palpazione ; infatti se essa si presenta con diametro > di 5 cm  va trattata con terapia estro progestinica per circa tre mesi perché tali lesioni cistiche possono regredire con tale terapia medica conservativa ex adiuvantibus dal punto di vista diagnostico.

Fare attenzione alla rilevazine ecografica della massa cistica infatti l’ecografista inesperto spesso valuta per eccesso la dimensione della cisti calcolando il diametro maggiore trasverso aumentato di valore dalla compressione con la sonda della lesione ; il buon ed esperto ecografista deve sempre ovviare a tale artefatto giudicando il diametro maggiore della massa cistica [   Diametro trasverso  di massa ovalizzata ] di almeno 2 cm inferiore a quello che appare all’esame eco .

Quando la cisti ovarica aumenta di volume dopo terapia medica ormonale conservativa bisogna dunque sempre sospettare un tumore dell’ovaio e proseguire nell’ieter diagnostico ; nel sospetto che si tratta di un tumore da asportare  si esegue dunque tra lendagini strumentali utili per fare d.d. tra cisti e tumore la ecografia ; essa non ci da informazioni indirette sulla natura biologica della lesione tramite valutazione delle dimensioni della massa ma ci consente di distinguere una  massa benigna con margini regolari ed espansivi  da una massa maligna con margini irregolari ed infiltrative  valutando anche i caratteri della sua forma oltre che le dimensioni sospette.

La ecografia dopo un momento diagnostico riconosce un momento interventistico ; infatti sotto guida eco possiamo eseguire una sua aspirazione percutanea con esame citologico del liquido aspirato [ citoaspirato .

Tale procedura tuttavia risulta alquanto pericolosa in caso di ca mucinoso perché può cagionare metastasi in un tumore che generalmente ha prognosi non infausta proprio per assenza di metastasi a distanza e loco regionali ..

Nello stadio IV di malattia bisogna sempre valutare se sussistono metastasi polmonari frequenti in tale tumore come quelle epatiche   ossee e cerebrali ; tuttavia la presenza di metastasi polmonare accertata [ RX Torace] per molti autori poco accreditati in leteratura scientifica esclude la indicazione chirurgica radicale e non palliativa della patologia.

In Vero oggi in letteratura scientifica si ammette anche in tali pazienti la chirurgia radicale citoriduttiva della malattia anche in presenza di metastasi polmonare ; indiscusso è il timing di trattamento della lesione metastatica . oggi tuti concordano che essa va trattata chirurgicamente soprattutto  se unica . isolata e periferica possibilmente con tecnica toracoscopica [ Wedge resection] prima del trattamento chirurgico radicale o citoriduttivo del tumore primitivo.

Tale strategia si adotta anche nella chirurgia palliativa soprattuto in presenza di metastasi cerebrali quando la paziente cosciente decide ed opta per la resezione della metastasi polmonare non solo per migliorare la sua quantità di vita ma anche per evitare una morte più traumatica come quella da inondazione polmonare per rottura della metastasi.

Tale strategia oltre trova molti più sostenitori del passato  quando si discuteva se era più ammessa la morte dal paziente per rapida inodazione polmonare o per lento e  piacevole ma costoso  coma da metastasi cerebrale alla luce della possibilità tecnica con moderne tecnologie e strategie neurochirurgiche delle stesse metastasi cerebrali così da migliorare ulteriormente la quantità e la qualità di vita delle pazienti  comunque condannate a morte dalla neoplasia.

L’iter diagnostico di tali pazienti affette da Ca ovarico se necessario continua con la urografia , il clisma opaco , colonscopia , cistoscopia  . Non deve mai mancare una ecografia epatica poiché qui frequenti sono le prime metastasi ematogene o per contiguità quando è interessata la glissoniana .

La TAC pelvica deve essere eseguita per orientare il chirurgo circa la strategia terapeutica [ che potrà essere palliativa e\o radicale resettiva curativa o citoriduttiva ma mai guaritiva tranne nei tumori benigni.

Tuttavia in tale senso anche la più modrna metodica diagnostica per immagini come la RMN può correttamente orientare il chirurgo circa la scelta   e la strategia  tecnica operatoria che viene definitivamente stabilita solo al tavolo operatorio in sede di laparotomia esplorativa.

Più rare e spesso responsive a terapia medica chemioterapica sono le metastasi osee , rari sono gli esordi di malattia con fratture patologiche da metastasi  osseee del bacino o del collo anatomicoa del femore mentre più frequenti in stadi avanzati di malattia sono le metastasi  vertebrali.

Facoltativa , superflua e invasiva risulta la linfogradia riservata ad istituti di ricerca e previo consenso della paziente perché le metastasi linfonodali sono alquanto rare in stadio iniziale di malattia [ 10 %]  ; tuttavia esse rendono al chirurgo generale più impegnativo l’atto operatorio finalizzato alla stadiazione della malattia mol5to spesso piuttosto che alla sua cura riservata alle terapie adiuvanti .

Per tale ragione l’atto chirurgico operatorio è appannaggio dell’esperto Chirurgo Generale e non del Ginecologo oncologo  ; il Chirugo  deve avere consolidate capacità Tecmniche Microchirurgiche  di dissezione e vascolari per affrontare una linfoadenectomia complessa dei linfonodi paraortici , paracavali ed interaorticocavali . Linfoadenectomia da eseguire di principio in tali pazienti ai fini di una corretta stadiazione chirurgica e citoriduzione della malattia  come raccomandato anche dalla OMS.

Difficile in tale sede ammettere una linfoadenectomia di necessità ma l’atto operatorio non va forzato onde evitare gravi linfedemi agli arti inferiori post operatori in una paziente già sofferente di un congelamento pelvico spesso complicato da ascite carcinomatosa aggravata da una linfoadenectomia spinta o forzata dal principio solo stadiativo.

Dunque per tale intervento necessita il Chirurgo esperto che sa bene quando è tempo di fermare la sua mano , eventualmente coadiuvato dal Ginecologo Chirurgo Oncologo

La laparoscopia logicamente va eseguita quando le condizioni della paziente escludono la possibilità di eseguire una laparatomia esplorativa .

Importante risulta lo studio dei Markers tumorali utili  clinicamente per il monitoraggio delle terapie Mediche e dell’atto chirurgico radicale o citoriduttivo ; soprattutto nei tumori germinali si rileva la presenza e produzione di Ag come la B- HCG e la alfa FP [ 80%] .quelli epiteliali il CA 125 [ 80% dei casi] mentre quelli mucinosi presentano come marker tumorale  il CEA.

Spesso tali tumori sono eterogenei ovvero misti cioè presentano cellule nella stessa fase evolutiva clinica  che presentano gli stessi Ag o markers di membrana per cui rispondono bene alla chemioterapia [ Ben differenziati] .

Con un corretto iter diagnostico in caso di tumefazione ovarica si fa diagnosi di neoplasia e la sistadia  ai fini prognastici ;

Note di tecnica Chirurgica

• Si incide la cute ed i tegumenti previa disinfezione del campooperatorio
• Incisione trasversa di Pfeinesteil  da preferire a quellelongitudinali ombelico pubica
• Incisione e divaricazione sempre sulla linea alba dei muscoli rettidell’addome  in entrambe le incisione previa  emostasi deitegumenti
• Evitare incisioni trasversali dei muscoli in tale sede  locus diminoris resistenzia [ regione ipogastrica] a rischio di laparoceli   [ Arcaya muscolare del Douglas sede della riflessione della fasciaaponeurotica posteriore dei muscoli retti addomonali  e zona dovemancano muscoli larghi dell’addome  di resistenza – Obliquoesterno – Interno e Trasverso]
• eseguire accurata esplorazione dello scavo pelvico e cavitàaddominale eventualmente con l’ausilio di una ottica per chirurgialaparoscopica
• Aspirare la ascite se presente e farla subito analizzare
• In assenza di ascite e di carcinosi peritoneale eseguire Wash –out del cavo peritoneale
• Eseguire in estemporanea ricerca di cellule neoplastice esfoliatenel liquido di lavaggio peritoneale
• Con tale intervento si può fare diagnosti estemporanea in stadioiniziale anche di ca occulto spesso manifesto clinicamente consindrome paraneoplastica
• Eseguire ovariectomia semplice monolaterale se la donna è in etàfertile e vuole figli  e siamo in uno stadio I di malattia
• Sezione tra legature dei vasi gonadici [ Arterie e vene ovariche adx originarie e tributarie di Aorta o arteria renale e vena cava ; asx di Aorta o arteria renale e vena renale o cava]
• Sezione tra legature di vasi utero ovarici nel  mesosalpingeoriginari e tributari di arterie e vene utero- vescicali.
• Ablazione dell’uvaio sezionando tra legature il legamentosospensorio del mesosalpinge.
• Se siamo negli stadi avanzati di malattia [ Stadio II con cabilaterale] eseguire Isterosalpingectomia totale con bilateraleallargata con linfoadenectomia microchirurgica [isteroannessiectomia  allargata: Wartime operation] eventualmentecon ausilio di strumentario laparoscopico operativo , associandosempre omentectomai stadiativa.
• In Caso di carcinomatosi peritoneali si eseguomo biopsie multipleanche mesenteriche a gettoni alla ricerca di metastasi anche dialtri organi [ Stomaco – Colon molto frequenti] ;
• La omentectomia viene eseguita di principio e non di necessitàsoprattutto in caso di ascite carcinomatosa perché questa risultala sede preferenziale di metastasi peritoneale ; ci si astiene dallaomentectomia e si esegue ovariectomia semplice tranne nella donna ilmenopausa [ Clarke ] solo in caso di accertato tumore benifìgnocome il Fibroma ovarico.
• Chiusura della breccia  chirurgica a strati  previo controllo dellaemostasi
• Tranne in caso di isterectomia in cui si posizione drenaggio nelDouglas con penrouse  si può omettere di posizionale drenaggi incavo pelvico o peritoneale .

Tali tumori risentomo molto delle terapie complementari alla chirurgia ovvero sono inizialmente molto sensibili alla Radio e Chemio terapie   le quali sembrano migliorare la quantità piuttosto che la qualità di vita delle pazienti.

Per questa ragione risulta essenziale il chirurgia che si stadi il tumore per orientare possibilmente le successive [e non antecedenti a sandwich] terapie mediche e radianti adiuvanti..

• In Taluni casi se non si usufruisce di strumentario laparoscopicoper seguire una oculata e diligente metastasectomia peritoneale emesenterica bisogna allargare la incinsione addominale medianaombelico pubica fino al processo xifoideo dello sterno [ Incisioneombelico xifoidea] alla ricerca e resezione a gettone di talitemibili metastasi che spesso richiede anche mobilizzazione delfegato con sezione dei suoi legamenti triangolari e falciforme peresplorare la eventuale compartecipazione neoplastica metastaticadella capsula glissoniana dei segmenti posteriori non accessibiliall’occhio umano e laparoscopico senza mobilizzazione chirurgicadi organo.

La terapia medica adiuvante si avvale della tripletta di chemioterapici costituita da Cis Platinum – Ciclofosfamide  ed Adriamicina  ; tale associazione è da pfreferire universalmente in quanto risulta efficace sia nelle forme giovanili germinali  che nelle forme epiteliali della donna adulta o in menopausa senza ingenerare resistenze o recidive di malattia a breve termine ; la sua alternativa in caso di intolleranza al Cis – Platinum sarebbe lo schema CAF con il 5-FU  che però da resistenza e recidive con ripresa di malattia a breve termine in tutti i tipi istologici di tale neoplasie e soprattutto nelle neoplasie germinali.

Si eseguono generalmente  6-8 cicli di chemioterapia  sufficienti per controllare la malattia a lungo termine in stadio iniziale [ Stadio I ] associata a 5-6 cicli di radioterapia  negli stadi avanzati di malattia [ Stadio II e seguenti ] ; la radioterapia va eseguita a dosaggio di 5000-6000 radon [ 50-60 Grey] eseguendo 5-6 cicli di terapia con 200 radon pro die x 5 giorni a settimana per 5-6 settimane a totale con acceleratore  lineare.

• Taluni autori propongono un surplus di 1500 radon sulla brecciachirurgica come nei cancri della mammella per la frequenteconntaminazione metastatica di tale sede oggi evenienza molto piùfrequente quando si procede con tecnica laparoscopica  dovefrequenti sono le recidive metastatiche in sede di introduzione deiTrocar.

Anche negli stadi avanzati di malattia tali protocolli terapeutici adiuventi di chemio e radioterapia danno risposta positiva in maniera statisticamente significativa [ > 80 % dei casi ] .

Nelle neoplasie in stadio avanzato e poco differenziate con congelamento pelvico quando il Chirurgo giudica inoperabile la neoplasia si  eseguono soltanto 9 cicli di radioterapia  ; invece ne nelle pazienti con tumore ben differenziato  ed  operato in stadio iniziale di malattia risulta essenziale eseguire per utta la vita della paziente [ spesso giovane ] un accurato anche se costoso follow up con ecografie pelviche e\o addominali e controllo dei markers tumorali.

Da quanto esposto se ne deduce la primaria importanza in tale neoplasia di una corretta stadiazione chirurgica  del tumore ; stadiazione che può essere effettuata correttamente solo da esperto chirurgo ; infatti negli stadi avanzati di malattia con tecniche microchirurgiche  un buon microchirurgo con le terapie combinate medica e radiante si può pemettere di ottenere una completa eradicazione del tumore primitivo [ Debulking] più difficilmente il trattamento delle metastasi .

Nel futuro con l’avvento in pratica clinica degli Ab monoclonari con la chirurgia immunoguidata tali criteri di radicalità chirurgica potranno essere molto più estesi in quanto sfruttando tali Ab monoclonali marcati con isotopi radiattivi dotali di B – emittenza potremo al tavolo operatorio con rilevatore Geiger fare una diagnosi ed una terapia chirurgica più mirate e precisa e come tale più radicale ed efficace [ Debulking operation] quando si utilizzano tecniche chirugiche immunologiche  [ immunoguidate ] con utilizzo di classici Markers tumorali Ag maggiormente esperessi sui tumori differenziati a prognosi più fausta  ovvero benevole.

• Più deludenti risultati in termini diagnostici e terapeutici siottengono in medicina nucleare dove con la immunoscintigrafia  eterapia con Ab monoclonali marcati con chemioterapici si pretende dieseguire una terapia medica immunoguidata sul Target TumoralePrimitivo e\o metastatico con minor dosaggio del farmaco e minorieffetti collaterali.Purtroppo metodica oggi abbandonata anche per labassa attendibilità diagnostica clinica legata all’elevato numerodi falsi negativi espressione di bassa sensibilità diagnostica edinefficacia terapeutica.

Bisogna nella pratica clinica chirurgica per tale tumore effettuare anche una accurata valutazione dell’interessamento linfonodale anche se dalla OMS è stato ribadito che la linfoadenectomia chirurgica deve avere solo un ruolo e significato stadiativo e non terapeutico anche per la azione di filtro delle metastasi che svolgono le linfoghiandole sede della risposta immune antineoplasita.

Comunque l’interessamento linfonodale da parte di questo tumore sembra che avvenga nel 10% dei casi in stadio avanzato di malattia [ Stadio II – III] per cui solo in caso di Wartime operation il Chirurgo Operatore rileva e preleva a scopo bioptico tali metastasi linfonodali  che richiedono perizia e diligenza microchirurgica vascolare; dubbi rimangono il letteratura scientifica i risultati sulle recidive di malattie ottenuti con linfoadenectomia spinta o di principio laddove risulta difficile ammettere una linfoadenectomia di necessità per tali tumori in quanto difficilmente sono associati a linfoadenopatia secondaria paraceliaca se non associati a rari casi di  ca gastrico [ Krukemberg] .

• Sono generalmente interessati linfonodi pelvici e paraortico –cavali che drenano le ovaia.

Ricapitolando possiamo affermare che nel ca ovarico il ruolo della chirurgia rimane a tutt’oggi quello di asportare la neoplasia per eseguire citoriduzione [ Debulking] , Stadiare il tumore e curare le recidive , quando il tumore ha dimensioni < a 5 cm si prosegue con sola radioterapia , se la neoplasia ha dimensioni > a 5 cm si associa alla radioterapia la terapia medica adiuvante con chemioterapici [ Chemioterapia] .

N.B. : Il Disgerminoma è tumore giovanile molto responsivo alla terapia radiante ; inoltre qui il chirurgo preferisce essere conservativo vs tali paziente ma la giovane donna deve essere erudita curca la zione teratogena esplicata in giovane età dalle radiazioni ionizzanti e della sua ridotta capacità a procreare . Pertanto come tale va indirizzata sempre per le future gravidanze vs ginecologi esperti di tecniche in vitro di fecondazione assistita.

I teratomi soprattutto se cistici sono raramente maligni [ Teratocarcinomi ] e rispondono bene alla chemioterapia ; sono tumori vestigiali e come tali presenti fin dalla nascita anche se possono manifestarsi clinicamente in tarda età [Disontogenetici] essi rispondono bene se maligni alla chemioterapia  a differenza dei ca embrionari che si manifestano in età giovanile e si presentano molto aggressivi  per cui è necessaria terapia medica adiuvante combinata [ Medica e Radiante] . Anche per tali pazienti se giovani vanno fatte le raccomandazione sopra esposte  per i disgerminomi.

La Radioterapia Metaboolica che sfrutta gli Ab monoclonali marcati con isotopi radiattivi sono la efficace terapia adiuvante prospettata per il futuro ancora oggi malgrado i suoi elevati costi non fanno decollare protocolli di ricerca in ordine a Trials comparativi  scientifici [ Metanalisi Multivariate] finalizzati in fase III di ricerca clinica a valutare la reale efficacia  terapeutica di tale metodica clinica. Per tale tumore il CA 125  marker antigenico specifico come per tutti gli altri tumori per i quali sono stati identificati Ag specifiche si aprono non deludenti frontiere per la ricerca scientifica  oggi ancora limitata ad una fallimentare esperienza con Chemioterapici veucolati tramite Ab monoclonali .

• PAC : Cis – Platinum , Adriamicina ; Ciclofosfamide
   

CA TESTICOLO

Sono molto numerosi sia come varianti istologiche sia come frequenza epidemica.  Soprattutto la frequenza epidemica tende ad aumentare per il perfezionamento delle tecniche diagnostiche  radiologiche .

Già nell’antica Grecia e Roma si era a conoscenza  del fattore familiare e predisponente tale affezione e quale fosse la adeguata terapia ovvero quella chirurgica : ancora oggi nelle varie casistiche mondiali si assiste ad un aumento epidenico della affezione associata a malformazione dei genitali esterni geneticamente determinate [ aberrazioni cromosomiche e mutazioni geniche con pseudoermafroditismo maschile] .

Negli anni 90 si riconosceva una elevata incidenza in alcune popolazioni e prevalenza mondiale della affezione che colpisce la popolazione caucasica con una incidenza o frequenza di 1 caso x ogni 10-13000 nuovi nati [Pseudoermafroditi maschili] le popolazioni arabe di recente [ anni 90] riportano di casistiche più gravi ma non fanno distinzione tra forme di pseudoermafroditismo maschile e femminile in tale gruppo etnico più frequente [ 1caso  ogni 8-10000 nuovi nati ] ; logicamente nei casi di pseusoermafroditismo femminile la patologia e sconosciuta anche se chirurghi plastici hanno commutato in sesso maschile tali soggetti malformati nei genitali esterni.

Invece molto più frequente risulta la incidenza e con essa il fattore di rischio cancro del testicolo femminilizzante ritenuto in addome nella popolazione Etiope  di razza ebraica come descritto anche nella antica bibbia. [ Atti degli apstoli : Paolo incontra l’eunuco Etiope nel deserto dove con ostracismo relegati :  1 nuovo ogni 5000 nuovi nati] .

I più importanti istotipi sono quelli che originano dalle cellule germinali ;  è una patologia poco frequente nel soggetto sano ma colpisce nel soggetto predisposto in età giovanile tra 1 15ed i 40anni di età :Frequente nel soggetto affetto da criptorchidia con testicolo ritenuto ; anche il paziente operato da orchidopessi tradizionale o microchirurgica dopo i 40 anni di età va considerato soggetto a rischio di ca testicolare.

Sono neoplasie molto aggressive per cui se non trattate precocemente e non diagnosticate precocemente con interventi preventivi secondari di screening della popolazione a rischio danno  rapidamente metastasi difficili da trattare e che rapidamente cagionano la morte del paziente.

Determinano tali neoplasie un aumento del MARKERS tumorali quali il CEA – la Alfa FP- la subunita B –HCG ; tali marcatori tumorali aumento in modo molto considerevole . Comunque la possibilità di guarigione di tali pazienti rispetto al passato risulta di frequenza molto più alta per l’utilizzo di terapie integrate [ Chirurgica – Medica e radiante]: Rappresentano l1-2 % di tutte le neoplasie e lo 0.5 % delle neoplasie che colpiscono l’uomo qui ultima di incidenza dopo il ca mammario [ 1% delle neoplasie maschili]..

Abbiamo i seminomi ed i tumori non seminomatosi come due grandi categorie , tra i son seminomatosi o grminali abbiamo i teratomi e teratoca disontogenetici o vestigiali , il coriocarcinoma , il ca embrionario che spesso sono misti [ Vestigiali disontogenetici] derivando tutte le cellule da un'unica cellula staminale ectopica spesso di origine neuroectodermica [ teratomi cistici con annessi cutanei denti etc..] .

Oggi poi per la diversa sensibilità alle terapie radianti  distinguiamo come sopra anticipato i seminomi [ Molto Sensibili alla Radioterapia] dai tumori non seminomatosi [ Non Responsivi / responders alla terapia radiante e chemioterapie] .

I primi ovvero i seminoi colpiscono persone più adulte [ 30-40 aa di età ] e riconoscono tra i fattori predisponenti certamente quelli di natura genetica [ Familiarità – Mutazioni genica a penetranza incompleta : deficit di 11-21 Beta idrossilasi etc… dove fattori ambientali come l’azione chirurgica della mano dell’Uomo che li rende Eunuchi o corregge la Criptorchidia se nterstiziale  gioca un ruolo importante  e determinante] .

Il Criptorchidismo , la sterilità [ Varicocele] , dubbia è la azione di ormonoterapie , traumi ed infezioni testicolari [orchiti – orchiepididimiti etc..] anche rappresentano riconosciuti fattori di rischio o variabili associate alla patologia Ca testicolare.

Il Criptorchidismo si manifesta nello 0.25% della popolazione maschile ma solo il 10-12 % di tali pazienti se non operato in età prescolare [ prima dei 6 anni di età] sviluppano un tumore testicolare.

Il Seminoma ha un tempo di raddoppiamento di 1-3 mesi , mentre i tumori non seminomatosi hanno tempo di raddopiammento molto più breve [ 10-15 giorni ] .; il TeratoCarcinoma speso si presenta con cellule molto differenziate come evoluzione di un apparente benigno teratoma cistico .

Il Seminoma invece subito metastatizza per via linfatica ai linfonodi iliaci esterni  , comuni e paraortici ma soprattutto come primo segno clinico a quelli inguinali tramite i vasi pudendi esterni della crosse safenica dove drenano i plessi pampiniformi sia posteriori [ tributari della vena spermatica interna ] che anteriori i quali drebvavo nella vena spermatica esterna tributaria della epigastrica inferiore  all’anello inguinale interno . [ Primo segno clinico manifesto di neoplasia testicolare la linfoadenopatia dura lignea del canale inguinale – inguino addominale ed inguino femorale] .

Rare sono le metastasi per via ematica dei seminomi testicolari e sembrano essere  secondarie alle metastasi linfonodali; i non seminomi invece metastatizzano precocemente per via ematogena  soprattutto al polmone , metastatizzano anche per via linfatica e non rispondono tali metastasi alla terapia radiante .

Tranne che per i teratocarcinomi la B-HCG e la Alfa –FP sono sempre aumentate nel sangue per cui fungono da markers tumorali ; il CEA invece raramente aumenta in questi tumori  .

Tali marcatori ci permettono di sospettare la diagnosi e di eseguire poi un Follow-up del paziente ; difatti tali marcatori aumentano prima che tali tumori si manifestano clinicamente per cui facilmente ci permettono di fare diagnosi precoce di malatia in programmi di screening su popolazione a rischio ovvero diagnosi precoce di a recidiva  con ripresa di malattia nei pazienti trattati chirurgicamente e non con remissione di malattia .

La sintomatologia consiste in yna tumefazione dolorosa . duro lignea che tende rapidamente ad accrescersi nella sacca scrotale spesso cagionando idrocele reattivo delle tonache vaginali propria e comune del testicolo .In molti casi la tumefazione è non dolente  e di lento accrescimento [ tumori benigni ] i teratomi cistici molto frequenti si presentano di consistenza duro elastica e spesso richiedono d.d.d strumentale ecografica con le cisti dell’epididimo.

Più frequentemente il giovane paziente adulto [ 20-30 aa ] lamenta esordio di malattia con tumefazione dolente e Ginecomastia  sintomi e segni di patologia in stadio avanzato con forti dolori addominali e lombari  associati ad una linfoadenopatia sopraclaveare ed INGUNALE con segni di metastasi polmonari [ Tosse , Dispnea , Emoftoe – Emottisi]

La diagnosi deve essere fatta precocemente per ottenere una buona prognosi della malattia ; quando le indagini clinico – strumentali sono dubbie si ricorre alla INGUINOTOMIA esplorativa mentre da bandire sono le biopsie con ago sottile e\o a cielo aperto perché studi controllati hanno dimostrato che predispongono se non cagionano metastasi ed aggravano la prognosi spesso cagionando la formazione di autoanticorpi che inducono come sindrome paraneoplastiche patologie autoimmune per cross reattività da sensibilizzazione immunitaria.

Invece da eseguire come indagine di I Livello è una aspirazione con ago sottile sotto guida ECO di un eventuale idrocele reattivo neoplastico con esame citologico alla ricerca di cellule neoplastiche del liquido aspirato.

Per le medesime regioni sopra esposte si aggredisce chirurgicamente il testicolo tramite incisione inguinale e mai scrotale , tutt’al più  tramite mini incisione trasversale alla radice dello scroto esteriorizzando il testicolo previa sezione tra legature del Gubernaculum testis  dalla sacca scrotale   . eseguita tale manovra si procede ad estrapolazione del funicolo  per la sezione con elettrobisturi bipolare dei fasci del muscolo cremastere spesso responsabili di ematoscroto pos chirugico in quanto ipervascolarizzati ed emorragipari quindi si sezione tra legature il Funicolo spermarico con i vasi spermatici [ Erteria spermatica o testicolare e plessi pampiniformi anteriore e posteriore] per eseguire corretta orchiectomia in caso di tumore con funiculectomia stadiativa [ linfoadenectomia] .

Quando i Merkers sono bassi la malattia è localizzata ed in stadio iniziale ; se invece i markers sono elevati ovvero alti sono espressione di malattia sistemica da lisi cellulare delle cellule neoplastiche del tumore primitivo e delle metastasi a distanza .

In tale secondo case è necessario nell’ietr diagnostico preoperatorio eseguire una TAC eventualmente con  mezzo di contrasto per ricercare metastasi a carico dei linfonodi del retroperitone [ Periaortici – pericavali ed interaortico cavali ] la cui presenza orientano verso una specifica ed adeguata  strategia chirurgica o meglio microchirurgica oggi appannaggio della Chirurgia mininvasiba laparoscopica [ tecnica combinata : orchiectomia tramite ingiunotomia con linfoadenectomia stadiativa laparoscopica ] .

Se presente linfedema  alla TAC pre operatoria si può associare  anche una linfografia stadiativa  con cui si può anche evitare la linfoadenectomia retroperitoneale a cielo aperto [ Laparotomia esplorativa ] o con tecnica closed laparoscopica  . Approccio chirurgico addominale essenziale nei casi di neoplasia testicolare a carico di testicolo ritenuto in addome .

Comunque la TC ci consente di evidenziare la presenza di linfoadenopatia aspecifica [ reattiva e\o metastatica ] mentre con la linfografia senza dubbi diagnostici evidenziamo la conclamata linfoadenopatia metastatica.

Oggi in assonanza con le varie classificazioni distinguiamo 3 stadi clinici di malattia  che si rifanno sempre alla classificazione TMN:

Stadiazione clinica

Ca Testicolo

Stadio

DimensioniTumore T

Metastasi

Stadio I

Assenza di Metastasi

TAC – LinfografiaNegativi

Stadio II

Metastasi ai LinfonodiRetroperitoneali

Stadio II A - C

Linfoadenopatia Inguinale

Stadio II B - D

Linfoadenopatia  Paraortica

Stadio II A - B

Tumore di Dimensioni >5 cm

Stadio II C - D

Tumore di Dimensioni >5 cm

Stadio III

Metastasi ematogene [Lung]

Metastasi ai LinfonodiMediastinici e Sopraclaveari

:

Dunque come si vede in tabella nello stadio I o iniziale di malattia non abbiamo metastasi a distanza per cui gli esami TAC e Linfografia risulteranno Negativi ; Nello stadio II abbiamo metastasi ai linfonodi retroperitoneali mentre nello stadio IIImetastasi per via ematogena [ Polmonari ] ed ai linfonodi mediastinici e sopraclaveari omolaterali.

• Nei pazienti con malattia loco regionale [ Stadio  -II con metastasiregionali e dimensioni > 5 cm del tumore] o con malattiaavanzata [ Stadio II – III con metastasi extraregionali odimensioni del Tumore primitivo > 5 cm] rileviamo diversaPrognosi.

Il Seminoma è sensibile alla radioterapia loco regionale ; nei non seminomi si esegue una orchiectomia ed una  linfoadenectomia regionale cosicche possiamo avere anche guarigione della malattia locoregionale del 100% ma non della patologia sistemica se sussistono metastasi extraregionali..

Alcuni chirurghi nello stadio II non eseguono la linfoadenectomia  e curano le eventuali recidive metatstatiche con radioterapia .

Negli stadi avanzati di malattia [ Stadio II  C-D e III ; secondo taluni anche II B]  si esegue sempre ablazione chirurgica del tumore primitivo [ Orchiectomia ] come debulking [ Citoriduzione ] e poi si esegue una efficace chemioterapia ad elevati dosaggi .

Comunque nello stadio I guarisce più del 95% dei pazienti ; nello stadio II A e B si ha guarigione nel 90 % dei casi  mentre nel 10 % restante dei casi le recidive con successo vengono curate con chemioterapia.

Tali risultati comunque riguardano ca testicolari insorti su soggetto sano o paziente con Criptorchidia trattato con orchidopessi tradizionale e\o microchirurgica ; non riguardano i ca testicolari insorti sui su testicoli ritenuti in addome [spesso femminilixzzanti  ed associati a Ca Prostatico ]  non trattati con orchiectomia e\o orchidopessi microchirurgica in età prescolare o almeno prepuberale.

I vantaggi di una radicale orchiectomia di principio in tali pazienti sono :

• Buoni risultati terapeutici
• Possibilità di eseguire una precisa stadiazione anatomo patologicacome raccomandato da OMS
• Possibilità di orientare una efficace terapia combinata adiuvantepost operatoria

Tra gli svantaggi annoveriamo :

• La perdita della eiaculazione nel paziente per lesione dei nervi   pudendi  e del plesso ipogastrico  superiore  [ 40% dei casi ]
• La necessità di ricorrere a chirurgo con attitudinimicrochirurgiche per prevenire la complicanza del punto precedente
• L’intervento diventa molto più costoso soprattutto se eseguitocon tecnica microchirrugica o laparoscopica,  per cui da chirrugiaminore si passa ai DRG della Chirurgia Maggiore anche se esguitol’intervento a cielo aperto.
• In Mani non esperte il paziente può riferire anche disturbi dellaerezione per lesione del plesso ipogastrico inferiore  e dei nervierigenti  che da esso prendono origine .

La linfoadenectomia per le ragioni sopra esposte va eseguita in sede pelvica di necessità e non di principio  nell’Uomo solo se intraoperatoriamente c’è evidenza di metastasi linfonodali ; in caso di neoplasia testicolare bilaterale se intraoperatoriamente le metastasi linfonodali interessano solo un lato  per evitare gli svantaggi della procedura essa si esegue soltanto dal lato interessato dalle metastasi perché studi controllati hanno dimostrato che la linfoadenectomia di principio dal lato senza metastasi non migliora la prognosi a breve e lungo termine del paziente quando affetto da neoplasia bilaterale.[ Prognosi infausta con Diametro del Tumore generalmente > a 5 cm sommando le due neoplasie]

Nei non seminomi abbiamo recidive dopo linfoadenectomia  del 10 % nello stadio I  ; nello stadio II A – B del 30-40 %  associando la chemioterapia [ 4-6 cicli con Cis – Platinum – Vinblastina (e Bleomicina  a 60 mg x mq di superficie corporea)]; con tale associazione farmacologica in letetratura si riportano anche casistiche di Guarigione del 100% dei casi negli stadi II C-D e III .

Comunque la diversa risposta del tumore a tali terapie combinate dipende dal suo Istotipo e dal titolo dei Markers circolati rilevati con indagini laboratoristiche ; inoltre dopo la guarigione non sono necessarie terapie di mantenimento costose clinicamente ed economicamente  per cui non dovrebbe essere difficile ottenere adeguati finanziamenti statali e privati per la cura del male.

A volte ma raramente , la chemioterapia può indurre una differenziazione del tumore ovvero delle sue cellule , cosicché esso diventa benigno  e guarisce o regredisce spontaneamente ; tale fenomeno spiega perché in molti casi il chirurgo quando ricorre a terapie adiuvanti [ Radio e chemioterapia ] a sandwich pre e\o post operatorie asporta solo un tumore benigno cioè un teratoma benigno istotipo che frequentemente cagiona tale evenienza spesso oggetto di controversie giudiziarie anche trentennali per la remissione  completa del tumore e guarigione del paziente .

Protocollo di Chemioterapia  :

PVB

Cis Platinum – Vinblastina Bleomicina

POB

Cis Platinum – Vincristina – Bleomicina

Per la Chemioterapia antineoplastica del Ca Testicolare altro farmaco molto attivo ed efficace per la cura della malattia  risulta il VP 16 derivato della epipodofillotossina ; tale derivato [ Vincristina ] agisce anche su molti altri tumori come il Microcitoma polmonare dove per la sua efficacia clinica ha indotto numerosi Trials clinici controllati a ritenere più efficace della terapia chirurgica  tale trattamento medico  e bandire la Chirurgia Toracica  per il trattamento di tale istotipo di Ca polmonare  pena durissime vertenze giudiziarie che vedono spesso anche ingiustamente condannatoall’ergastolo l’Onorevole Chirurgo Toracico ….. per omicidio aggravato dal motivo di lucro o sul consenziente  .

Vertenze giudiziarie che condannano spesso i pazienti a morire contro la loro volontà per inondazione polmonare entro 3 mesi essendo le due sopravvivenze con terapia medica e chirurgica sovrapponibili  e come tali vanno perseguitate c\o le sedi legali competenti [ in Italia ex L.117/88 –L.232/99 etc….] .

Comunque il VP 16   [ Vincristina ] va considerato un alcaloide vegetale  che salva quei pazienti che hanno recidive dopo terapia col protocollo PVB .

Essa può essere usata in associazione col cis – platinum  e la ifosfamide [ Amoxan] una mostarda azotata molto efficace in tale tumore .

Dunque oggi con certezza possiamo affermare che con una corretta diagnosi di tale tumore in stadio precoce possiamo ottenere guarigione del paziente nel 98-100 % dei casi , mentre negli stadi avanzati di malattia possiamo sperare in statisticamente significativi risultati con una guarigione del 80-90% dei casi  proprio grazie e per virtù di tali terapie integrate : CHIRRUGIA – CHEMIO  e RADIOTERAPIA.

Stadiazione USMLE

Stadio

Dimensioni Tumore

Metastasi

Stadio I

Solo testicolo

Stadio II A

Dimensioni <a 5 cm

Metastasi ai linfonodiinguinali

Stadio II B

Dimensioni <a 5 cm

Metastasi ai linfonodi  Paraortici

Stadio II C

Dimensioni > a 5 cm

Metastasi ai linfonodi inguinali

Stadio II D

Dimensioni > a 5 cm

Metastasi ai linfonodi  Paraortici

Stadio III

Metastasi a distanza Linfoematogene
 

CA PROSTATA  

Cancro molto frequente  nel sesso maschile dopo i 50 anni di età ; la sua frequenza aumenta con l’età . Clinicamente può essere distinto in quattro stadi A – B – C – D ; nello stadio A abbiamo un solo nodo localizzato nella prostata non palpabile  (T0) all’esplorazione rettale  confinato intracapsularmente : possiamo averne una forma  focale (A1) con interessamento parenchimale unico ed una forma diffusa ( A2) con interessamento ghiandolare diffuso plurifocale . Nello stadio B  possiamo avere un nodulo palpabile (T1-T2) che infiltra la capsula dell’organo  ; nello stadio C abbiamo un tumore (T3) che invade le strutture viciniore per continuità e contiguità  senza dare metastasi  ; nello stadio D abbiamo un tumore (T4) che infiltra la parete pelvica spesso cagionando congelamento pelvico e si presenta con metastasi a distanza .Lo stadio A generalmente viene diagnosticato occasionalmente  in corso di prostatectomia per patologia benigna ( ipertrofia prostatica) intervento che può essere totale o parziale . La prostatectomia totale generalmente viene eseguita per accesso laparotomico transvescicale mentre quella parziale (TUR prostatica) viene generalmente eseguita con tecnica mininvasiva transuretrale e riservata alla patologia benigna . La TUR prostatica per ipertrofia prostatica può dare recidive ed essere ripetuta senza rischi anche dopo un anno dal primo intervento .Pertanto dopo prostatectomia parziale possiamo avere la insorgenza del tumore sulla ghiandola residua ; nello stadio B abbiamo un nodulo palpabile , nello stadio C è superata la capsula  della ghiandola esocrina mentre lo stadio D  distinguiamo uno stadio D1 con metastasi linfonodali ed uno stadio D2 terminale di malattia contraddistinto da metastasi prevalentemente ossee ( osteolitiche ed osteoblastiche) . La diagnosi allo stadio B viene eseguita con la palpazione ( esplorazione rettale) e con la ecografia ( sovrapubica con minore attendibilità diagnostica > numero di falsi negativi e bassa sensibilità ; transrettale con maggiore attendibilità diagnostica  < numero di falsi negativi e alta sensibilità) ; con tali metodiche possiamo individuare e diagnosticare anche lo stadio C mentre lo stadio D viene diagnosticato ai fini della stadiazione integrando il protocollo diagnostico con una linfografia , TAC , per individuare le metastasi linfonodali e con una scintigrafia ossea in total Body (ovvero anche con Rx standard dello scheletro in  Total Body)  per la individuazione delle metastasi ossee . Il nodulo prostatico anatomopatologicamente può essere  studiato anche eseguendo un esame F.N.A.B. con esame citologico sull’agoaspirato , ovvero eseguendo esame istologico con agobiopsia ( aghi di Chiba , Menghini , Tru Cut > 24 gauge di diametro ) .

Possiamo così distinguere 4 gradi di differenziazione ( grading istologico ) la cui definizione è molto importante ai fini prognostici  poiché i tumori ben differenziati sono poco o nulla invasivi per cui non danno metastasi ed alcuni addirittura ritengono possano essere lasciati in sede . Quelli a differenziazione di grado intermedio ed elevato sono molto pericolosi per quanto tale cancro sia caratterizzato da una lunga storia naturale  ( 20 – 30 anni dalla insorgenza ) .

I primi (G1) sono ormone dipendenti  a differenza dei secondi ; la prostata infatti e dunque anche i suoi tumori sono sotto il diretto controllo umorale del testosterone sintetizzato dalle cellule interstiziali del testicolo ( Leyding) secreto a sua volta sotto l’influenza della gonadotropina ipofisaria ICSH. In circolo il testosterone e veicolato tramite una alfa 2 globulina e l’albumina (SHBP Steroid Binding protein ) e solo una minor quota è veicolata libera in circolo ed è dotata di attività biologica attiva . Presso la prostata tale ormone steroideo liposolubile passa il Bilayer fosfolipidico delle membrane delle cellule della ghiandola  ; nel citosol viene idrossilato in posizione 5 alfa e dunque trasformato nella sua forma biologicamente attiva dalla idrossilasi  (5 alfa reduttasi) ossia nell’idrossitestosterone  che si lega nel citoplasma ad un recettore  formando un complesso ormone recettore che a sua volta si lega ad un recettore nucleare dove indice la trascrizione  di specifici m RNA che codificano per le proteine che determinano la ipertrofia e la iperplasia della ghiandola . La presenza di 5 alfa reduttasi è importante per la attivazione biologica  di tale ormone . Nella cellula prostatica sembra che non esistono recettori per gli estrogeni che tuttavia  possono competere col testosterone  verso il lato del recettore . Lo studio dei recettori ai fini prognostici per tale tumore e meno ampio anche per la minore disposizione di tessuto necessario per lo studio recettoriale  ; comunque l’80% dei tumori della prostata è ormone dipendente  per cui rispondono alla terapia ormonale  indipendentemente dal grading istologico . La sintesi di testosterone può essere inibita dalla AMINOGLUTETIMIDE , che può essere utilizzata per la terapia ormonale di tali neoplasie ormone dipendenti .

Molto utilizzati oggi ai fini prognostici e per il monitoraggio dei trattamenti terapeutici medico chirurgici ossia per il Follow – Up ai fini della diagnosi precoce di malattia e della sua ripresa dopo terapia sono i dosaggi dei livelli ematici dei markers tumorali specifici di organo : PAP (Fosfatasi acida prostatica ), PSA ( Antigene Prostato specifico ) con tecniche immunoradiologiche ( test di ELISA, RIA test etc. )   . 

La [ ]  di testosterone nel sangue diminuisce fisiologicamente dopo i 65 anni  di età ; dopo tale età però aumenta la sintesi  della proteina carrier  del testosterone  ; in caso di neoplasia i livelli ematici di testosterone  non sono alterati così come quelli del carrier plasmatico SHBG ( Steroid Hormon binding globulin ) . La  terapia ormonale spesso può prevedere pertanto la castrazione chirurgica con orchiectomia  oppure  si ricorre al trattamento medico con estrogeni  ( dietilstibestrolo : DIANE) ; con la castrazione  abbiamo caduta dei livelli di testosterone al 5% mentre  rimangono normali i livelli plasmatici di SHBG . Con la somministrazione di estrogeni invece abbiamo  aumento della sintesi di SHBG per cui avremo aumento dei suoi livelli ematici e riduzione della quota di testosterone libero  che è responsabile del cancro .  Ottimi sono i risultati ottenuti associando nel trattamento ormonale  il ciproterone acetato ( farmaco antiandrogeno competitivo) che non interferisce sui livelli ematici di testosterone i cui bassi livelli plasmatici con terapie a lungo termine possono determinare gravi turbe della crasi ematica ( Anemia) .

Dunque nello stadio A – B possiamo trattare il tumore con la prostatectomia  o con la radioterapia esterna  ( acceleratore lineare ) od interstiziale ( fili di iridio ed aghi o semi di iodio 131) con cui si evitano le turbe  a carico della sfera uro genitale  ( incontinenza urinaria , eiaculazione retrograda etc…) e risulta piuttosto efficace essendo il tumore della prostata molto radiosensibile.

Oggi molti chirurghi per evitare le complicanze chirurgiche legate alla lesione dei nervi erigenti etc.. introducono nel loro protocollo terapeutico per neoplasie selezionate allo stadio iniziale la prostatectomia parziale transuretrale  con o senza orchiectomia  senza eseguire  radioterapia .

Purtroppo tale schema terapeutico risulta inefficace  perché di sovente comporta ripresa di malattia  inoltre tale protocollo terapeutico prevede l’utilizzo di  dietilstibestrolo ad elevato dosaggio per evitare ricadute e\o recidive ( riprese di malattia ) ; trials controllati hano evidenziato che tale schema  non riduce in maniera statisticamente significativa la incidenza di recidiva ma piuttosto determina un aumento statisticamente significativo del rischio cardiovascolare in tali pazienti e pertanto la loro incidenza di morte per accidenti cardiovascolari.

CA STOMACO        

L’incidenza di questo tumore secondo taluni studi epidemiologici sarebbe molto elevata in soggetti ulcerosi nei quali è indispensabile un controllo periodico endoscopico giacché l’1-2% delle ulcere gastriche possono diventare maligne . Negli ultimi anni tale concezione nosologica e patogenetica è stata rivoluzionata da taluni autori e sottoposta a revisione oggetto di intense diatribe letterarie ; in realtà si è concordi nell’affermare che le ulcere maligne non sono evoluzione clinica della patologia acido peptica ma soltanto la espressione clinica dell’ early ed advanced gastric cancer nella loro forma escavata. Tuttavia la dogmatica affermazione che il cancro può essere ulcerato mentre l’ulcera non può degenerare in cancro è stata oggetto di discussione e revisione della recente letteratura con cui si è stabilito che il cancro può insorgere su ulcera gastrica soprattutto quando questa riconosce un momento patogenetico definito da Johnson di tipo III ossia iposecretorio . Trattasi di individui generalmente di gruppo sanguigno A+ Lewis – nei quali la eziopatogenesi dell’ulcera gastrica ( e del cancro su ulcera ) sarebbe riconducibile ad un processo infiammatorio cronico a carico delle ghiandole gastriche della mucosa  (gastrite cronica atrofica) con cui si verificherebbe malgrado uno stato di ipo \ acloridria ulcera gastrica da deleteria retrodiffusione degli idrogenioni  (H+) su barriera mucosa priva di adeguata secrezione mucosa protettiva .

Recenti studi avrebbero dimostrato che tale condizione precancerosa ( gastrite  cronica atrofica ) evolverebbe in lesione precancerosa ( Displasia grave ) e da qui in cancro ; inoltre tale condizione caratterizzata istologicamente da un infiltrato infiammatorio linfoplasmacellulare della sottomucosa sarebbe favorito dalla contaminazione gastrica da parte di un agente batterico ( Helicobatteri Pilory) quale logica conseguenza dello stato di acloridria \ ipocloridria che impedisce la sterilizzazione acida del lume viscerale gastrico . Infine taluni studi controllati di autori tedeschi hanno dimostrato che tale condizione clinica precancerosa è frequente in pazienti sottoposti a prolungati trattamenti farmacologici con anti H2 che dopo 15 – 20 anni non consentono la guarigione delle ulcere acido peptiche di tipo I (ipersecretorie ) ma  soltanto la evoluzione clinica verso uno stato di atrofia gastrica da disuso come si rileva anche in pazienti vagotomizzati e gastroresesecati per ulcera gastrica acido peptica corre lata dove anche è frequente , a conferma della teoria patogenetica descritta, la degenerazione maligna del moncone od in sede perianastomotica.

Pertanto tale teoria patogenetica , non da tutti condivisa ed accettata, ha indotto molte scuole di gastroenterologia  ad abbandonare l’uso degli anti H2 per il trattamento dell’ulcera gastrica ovvero ad associarlo a terapia antibiotica ( claritromicina , moxicillina e metronidazolo) per la eradicazione dell’Helicobactero o sostituirlo con l’utilizzo degli inibitori delle pompe protoniche (omeprazolo , lanzoparazolo etc…) .

Comunque negli ultimi anni il ca gastrico si è ridotto in maniera ubiquitaria nel mondo  evidentemente per la evoluzione tecnologica delle popolazioni quali l’utilizzo secondo taluni autori giapponesi del frigorifero che ha indotto la popolazione ad evitare la conservazione di taluni cibi come le carni insaccate con sostanze cancerogene  come i nitriti ed i nitrati.

Tra i paesi ad alta incidenza del cancro gastrico vi sono il Giappone ,  la Colombia ed i paesi nordici in generale ; in Italia si assiste ad una costante diminuzione  della incidenza del tumore nelle regioni centro settentrionali  mentre  nel meridione  c’è un aumento  continuo per cui qui sono colpiti soggetti di età medio avanzata (40 – 60 anni) con una frequenza (tasso di incidenza) di 20 casi / 100.000 abitanti . La eziologia  è riconducibile  a fattori genetici (familiarità)ed ambientali ( abitudini di vita , condizioni socio economiche  etc…) . Tra le abitudini di vita ricordiamo che nel caso specifico l’alcool  non sembra svolgere un ruolo importante mentre riveste importanza  il fumo di sigarette infatti più di 20 sigarette pro die aumentano la incidenza del ca gastrico . La esposizione a radiazioni ionizzanti anche aumenta  il rischio del 40% rispetto ai soggetti normali ; infatti negli individui esposti alle radiazioni ionizzanti dello scontro nucleare di Hiroshima e Nagasaki si è rilevato un aumento di incidenza di questo cancro . Lo stesso discorso vale per i cibi contaminati da metalli pesanti come il PB (piombo)o dal modo di conservazione  degli stessi come salatura , la affumicatura  con esposizione ai derivati del Benzoantracene  (idrocarburo policiclico cancerogeno) con sostanze edulcloranti come il ciclamato di Na+ . La carne sembra  favorire la insorgenza di ca soprattutto in soggetti dispeptici ( gruppo sanguigno A con dispepsia ipocinetica e tendenzialmente esposti verso la gastrite cronica atrofica) , per cui una dieta vegetariana  ha un ruolo protettivo . Altri fattori contaminanti sono le reazioni tra recipienti di cottura  e cibo ; tra cibo e involucri ; sembra infine esistere una correlazione tra l’uso del sale   e l’insorgenza di gastrite cronica atrofica conclamata. Il determinante ruolo eziopatogenetico dei fattori ambientali è testimoniato dal dato epidemiologico che gli emigrati  giapponesi in USA tendono ad una certa diminuzione  della incidenza dei valori nel paese ospite . La attenzione degli epidemiologi  è ora focalizzata sul ruolo dei nitrati e dei nitriti presenti nei cibi ; questi in ambiente ipoacidi come si verifica  nello stomaco di chi è affetto da gastrite atrofica vengono ridotti a nitriti che possono combinarsi con le amine secondarie presenti nei cibi dando luogo per reazione chimica alle NITROSAMINE  che sono potenti agenti cancerogeni per la mucosa gastrica.

Tra i fattori protettivi ricordiamo la Vit. C (ac. Ascorbico)  che riduce la reazione chimica che porta a formazione di nitrosamine  ed in minor misura la Vit. E (tocoferolo) e la Vit. A ( Retinolo).

L’anomalo comportamento epidemiologico del tumore nella italia meridionale  va bene interpretato giacché piò derivare  da un progresso nelle tecniche diagnostiche  o dalle modificazioni  delle abitudini dietetiche.I problemi legati a questo tumore sono il ritardo diagnostico in quanto la sintomatologia  è subdola ed insignificante soprattutto nelle fasi iniziali di malattia  ragion per cui per fare diagnosi precoce bisogna  usare come metodi screening  di massa , bisogna poi individuare precocemente le lesioni precancerose  e diagnosticare , curare e seguirne il follow – up delle condizioni precancerose  eseguendo frequenti controlli endoscopici spesso su pazienti paucisintomatici.

Tra le condizioni precancerose ricordiamo la gastrite atrofica che determina acloridria  , l’ulcera gastrica ( solo  del tipo III di Jhonson ovvero il tipo I a lungo trattato con anti H2 ) non da tutti gli autori considerata oggi condizione precancerosa per l’avvento in terapia degli inibitori della pompa protonica che consentono il trattamento dell’ulcera gastrica ipersecretiva  conservando uno stato di eucloridria gastrico ( l’omeprazolo è molecola inattiva quando il ph gastrico scende sotto il valore soglia di 4 – 5) , la anemia perniciosa quasi sempre associata alla vera condizione precancerosa ossia la atrofia gastrica, la rara poliposi adenomatosa gastrica, la malattia di Menetrier o gastrite cronica ipertrofica ( cerebriforme e protido disperdente) ; pregressa gastroresezione secondo Billroth II per la formazione di Nitrosamine ( secondo taluni autori ) cancerogene ad opera di reflussi di succhi entero biliari alcalini . In vero secondo la maggior parte degli autori essendo tali succhi biliodigiunali ricchi di acidi biliari  avrebbero azione protettiva sulla mucosa ATROFICA  del moncone gastrico la cui degenerazione maligna sarebbe invece conseguenza logica della gastrite atrofica che caratterizza la vagotomia associata alla antrectomia \ gastrectomia parziale .

Secondo taluni autori può essere considerata condizione precancerosa  anche la metaplasia intestinale  che si osserva  che si osserva  in pazienti sottoposti a gastroenteroanastomosi e che taluni autori anatomopatologhi ritengono la fase evolutiva verso la vera lesione precancerosa ovvero la diplasia.

Tra le lesioni precancerose oggi quasi tutti gli autori sono concordi a considerare le tre fasi della displasia : lieve , moderata e grave le quali quasi sempre coesistono sull’epitelio mucoso perilesionale anche se ancora oggi alcuni autori   ostinano a considerare vera lesione precancerosa la sola displasia severa  spesso rimasta a lungo misconosciuta a seriati controlli bioptici \ endoscopici  nel tempo e frequente riscontro istologico in rari pazienti operati per displasia lieve e\o moderata (generalmente associata a lesioni sospette poi rilevatesi cancro : polipi = advanced gastric cancer od early gastric cancer polipoidi) .

Normalmente lo stomaco ha un epitelio cilindrico mucosecernente che se diviene  metaplasico  produce sialomucine (metaplasia intestinale) e\o sulfomucine neutre ( metaplasia colica ). Possiamo avere 3 tipi di metaplasia della mucosa gastrica :

1. Nelprimo tipo abbiamo la produzione di sialomucine acide
2. Nelsecondo tipo abiamo la produzione di sialomucine acide acetilatecome nell’intestino
3. Nelterzo tipo abbiamo la produzione di sialomucine  acide acetilate ecarbossilate ed sulfomucine come nell’intestino e nel colon.

Ricapitolando  nella mucosa gastrica può aversi una metaplasia  intestinale postflogistica  generalmente di tipo intestinale (sialomucine),ed una metaplasia colica con displasia precorritrice  del ca gastrico espansivo (sulfomucine). Pertanto secondo taluni autori le sialo e le sulfomucine rappresenterebbero il marker istologico per la distinzione tra condizione e lesione precancerosa .

Non esisterebbero invece precursori  morfologici del ca infiltrante ( anaplastico) di tipo diffuso (linite plastica)  ; da ciò si capisce che si parte da una condizione precancerosa per evolvere verso una lesione precancerosa ( la displasia)  prima e cancro poi . Dunque nei portatori di condizioni precancerose bisogna eseguire un attento follow-up ; i polipi vanno in tale sede sempre rimossi in maniera  conservativa ( endoscopicamente) e nelle poliposi intestinali diffuse le rare localizzazioni gastriche richiedono la rimozione di taluni polipi per via endoscopica quale campionamento per verificare la concomitante presenza di displasia  e stabilirne il grado onde decidere se eseguire un loro follow-up endoscopico (displasia lieve e moderata) ovvero una loro rimozione chirurgica (displasia severa?) . Oggi con l’ansa diatermica ed il bottone diatermico endoscopicamente in mani esperte possiamo rimuovere anche polii di tre cm. di diametro ( generalmente in media di due cm.) ; diatriba letteraria invece rappresenta l’indicazione chirurgica nella displasia ; taluni autori la propongono solo nella displasia  severa considerata vera lesione precancerosa irreversibile , altri la estendono anche alla displasia lieve e moderata che sia pur reversibili a seguito di rimozione di noxa patogena spesso anzi con una elevata frequenza in letteratura rappresentano una pericolosa sottostima da errore di campionamento della displasia grave . Infine altri autori più conservativi consigliano ravvicinati controlli endoscopici nel tempo anche per la displasia grave ( follow-up trimestrale per 12 mesi) per non intervenire in rari pazienti sovrastimati per errore ANATOMO-PATOLOGICO (comunque la specificità diagnostica dell’esame istologico su prelievo bioptico dovrebbe essere piuttosto elevata pertanto i casi di falsi positivi sovrastimati alquanto esigua mentre più frequente è la sottostima della displasia grave quasi sempre marker istologico della neoplasia).

Per il follow-up dunque oggi lo screening per la prevenzione secondaria del cancro gastrico va eseguito anche nei pazienti con ulcera gastrica in cura con terapia medica  dove controlli endoscopici a 4 ed 8 settimane  ed radiografici e\o endoscopici annuali servono anche per verificare la guarigione della patologia ulcerosa acido peptica  ; taluni propongono un follow up endoscopico del gastroresecato almeno ogni 5 anni ( preferibilmente ogni 12 mesi) per ulcera gastrica  ed ogni 10 anni ( preferibilmente ogni due anni ) quelli per ulcera duodenale che patogeneticamente bisogna ricordare che essendo di tipo ipersecretivo raramente si associa a gastrite atrofica e dunque sarà a basso  \ nullo rischio di degenerazione maligna .

Valutare la displasia dunque  risulta estremamente difficile per numerosi ordini di fattori ; infatti bisogna considerare che la iperplasia riparativa concomitante può presentarsi semplice o con segni di ATIPIA e come tale distinguerla dalla displasia e\o cancro soprattutto se associata dalla patologia ulcerosa.  Non sappiamo a tutt’oggi per la diatriba sopra descritta se la displasia  può essere considerata Marker oncologico specifico della evoluzione verso la neoplasia  ; nel caso dello stomaco non vi è infatti stretta proporzionalità tra displasia ed evoluzione verso il cancro : FREQUENTE E’ LA ASSOCIAZIONE DISPLASIA LIEVE  E CANCRO …………… per quanto criminali corrotti ,concussionari ed assassini magistrati italiani abbiano condannato DILIGENTI ED ONESTI CHIRURGHI  che hanno operato casi di displasia grave .

Le sedi colpite dal ca gastrico sono  l’antro (50%) ,il corpo (20%) e la piccola curvatura (20%) ; rare sono le altre localizzazioni quali grande curvatura , fondo ed il cardias (10%) . Macroscopicamente  possiamo avere un ca superficiale (early cancer) secondo Borrmann classificato in escavato , piatto e protudente , oppure un ca avanzato (advanced cancer) nelle varianti polipoide , ulcerata , infiltrante e diffusamente infiltrante ( tipo linite plastica) .

Istologicamente microscopicamente possiamo avere un epitelio intestinale compatto , un epitelio diffuso con scarsa coesione  tra le cellule ed una forma mista.

L’early gastric cancer  è un tumore limitato alla mucosa (o secondo alcuni alla sottomucosa) senza invasione dello stroma vascolare pertanto econdo la maggior parte degli autori limitato entro la muscolaris mucosae ( mucosa : epitelio che poggia su una membrana basale con muscolaris mucosae sottostante) e può essere secondo la classificazione di Borrmann di tipo I esofitico , di tipo II o superficiale ( piatto , elevato o escavato) e di tipo III o escavato.

I sintomi della fase iniziale di malattia  sono rappresentati da vaghi disturbi epigastrici prettamente di natura dispeptica quali nausea , senso di pienezza allo stomaco postprandiale  , digestione lenta , eruttazioni e raramente dolori di tipo colico (colica spastica ) od urente (epigastralgia)  .

Nelle fasi avanzate di malattia  abbiamo i segni e sintomi aspecifici di patologia neoplastica quali : anoressia , astenia , anemia calo ponderale  > 10% in tre mesi , dolori epigastrici con vomito e disfagia ( rara localizzazione cardiale con infiltrazione del plesso celiaco) .

Nella fase TERMINALE  di malattia  abbiamo invece dolori addominali  epatosplenomegalia  marcate , ascite neoplastica, ittero ostruttivo , adenopatia sopraclaveae sinistra  (segno di Troisier) e nelle donne  tumefazione da massa palpabile all’ovaio di sn ( tumore di Krukenberg ) da metastasi ovarica per caduta. (urge qui diagnosi differenziale con la sindrome di Meigs tumore ovarico talvolta benigno : cistofibroma , associato ad ascite , idrotorace e ed idropericardio) .

La diagnosi della malattia si esegue con accurato esame clinico del paziente infatti talvolta è apprezzabile una massa palpabile in regione epigastrica od ipocondrio sinistro , ed eseguendo indagini laboratoristico strumentali  come un EGDGrafia ( rx baritato x os) con cui sievidenzia bene la superficie della parete gastrica (parietografia) somministrando  x os solfato di bario come mezzo di contrasto (m.d.c.) ed mezzo gassoso (doppio contrasto per la parietografia) ed un farmaco ipotonizzante di parete endovena  ( Buscopan 20 mg ev.) .

Il paziente in corso di EGDG va posto in posizione di Trendelemburg  onde poter valutare anche eventuali lesioni del fondo gastrico ; con tale indagine le lesioni polipoidi si presentano come una immagine di lesione irregolare negativa ( Minus) e delimitata dal bario ; la gastrite atrofica quasi sempre coesistente  perilesionale come un disegno a cratere molto sfumato con areole ingrandite segno di infiltrazione neoplastica perilesionale soprattutto nelle sedi elettive di localizzazione neoplastica  antro – pilorica .

La endoscopia ( EGDScopia) ci consente di eseguire prelievi bioptici ( biopsie ) mirate della lesione  e della mucosa perilesionale ( si eseguono generalmente 8 prelievi : 4  sulla lesione e 4 ai punti cardinali perilesionali) ; inoltrecnl’endoscopia possiamo anche eseguire il Brushing di lesione ovvero l’esame citologico sulle cellule di esfoliazione ( citologia esfoliativa) per differenziare con > attendibilità diagnostica le forme neoplastiche  da quelle non neoplastiche; tale diagnosi differenziale  tra forme neoplastiche e non neoplastiche riveste un ruolo importante soprattutto in caso di ulcere e polipi.

In caso di linfoma  la normale biopsia non è valida quale mezzo di diagnosi  pertanto bisogna eseguire una macrobiopsia con l’ansa diatermica e la pinza bioptica di Crosby modificata.

In caso di ulcera gastrica le biopsie vanno eseguite in sede perilesionale ossia ai margini della lesione  ed in caso di ulcera benigna dopo terapia medica a scopo cautelativo vanno eseguite ai controlli endoscopici prelievi bioptici sulla cicatrice .

Oggi a scopo diagnostico possiamo anche ricorrere alla cromoendoscopia cioè ad endoscopia con coloranti vitali ( blu di toluidina , blu di metilene) che si fissano alle cellule neoplastiche e displasiche  e secondo alcune accreditate scuole di endoscopia chirurgica canadese rappresenta una dirimente metodica diagnostica malgrado la bassa specificità (alto numero di falsi positivi da artefatti).

Tra le indagini laboratoristiche  ricordiamo la ricerca  di Ag tumore associati ma non specifici per il ca gastrico come il CEA ( antigene carcinoembrionario) , GICA ( gastrointestinal cancer antigen ) FSA ( antigene antisulfoglicoproteico) , la anemia sideropenica con reticolociti > 5% nelle forme di ca ulcerato sanguinanti .

Per stadiare il tumore possiamo ricorre ad definito e ben codificato protocollo diagnostico preoperatorio (TMN) che prevede la esecuzione di ecografia epatica eventualmente integrata dalla meno utile scintigrafia ( biliscintigrafia ) per la ricerca di ripetizioni epatiche ( metastasi ) del cancro queste ultime meglio definite dalla biopsia epatica eco e\o tac guidata ; eseguiamo poi una Tac addomino – pelvica  ed rx del torace e Tac torace se di necessità ( metastasi polmonari) , scintigrafia ossea in total body ( al sospetto di metastasi ossee) , RMN , endoscopia digestiva eventualmente integrata da ecoparendoscopia ( early gastic cancer) , laparoscopia diagnostica , laparotomia esplorativa (pTMN) nei casi dubbi di operabilità del paziente intesa quale impossibilità ad eseguire interventi curativi  e nei casi non definibili preoperatoriamente ( Tx Nx Mx).

PROTOCOLLO DIAGNOSTICO PREOPERATORIO:

1. EGDG
2. EGDS(ecoparendoscopia)
3. ECOEPATICA
4. TACADDOME
5. RXTORACE (TAC TORACE se di necessità)
6. SCINTIGRAFIAOSSEA ( se di necessità)
7. LAPAROSCOPIACON BIOPSIE EPATICHE (se di necessità)
8. RMNe BILISCINTIGRAFIA ( a scopo scientifico)

LAPAROTOMIA ESPLORATIVA(pTMN)

STADIAZIONESECONDO IL TMN DELLA JAPANESE GASTRIC CANCER SOCIETY

NAKAYAMA\ OKINAWA

T = dimensione del tumore

Tx=  dimensione del tumore non rilevabili

T0=  nessuna evidenza del tumore

Tis= Ca in situ ( early gastic cancer)

T1= tumore limitato alla mucosa e\o sottomucosa

T2= tumore infiltrante la tonaca muscolare

T3= tumore che invade la sierosa ma non gli organi contigui

T4= tumore che  infiltra gli organi contigui

N= interessamento linfonodale

Nx=invasione linfonodale non definibile

N0= assenza di invasione linfonodale

N1= invasione linfonodale coinvolgente i linfonodi perigastrici entro3 cm. dalla parete di organo [R1]

N2= invasione linfonodale coinvolgente i linfonodi perigastrici oltre3 cm. dalla parete di organo[R2] : linfonodi peripancreatici ,pericoledocici , dell’ilo epatico e splenico , del tripodeceliaco.

N3= invasione dei linfonodi periaortici , pericavali edinteraorticocavali  [R3]

M = presenza \ assenza dimetastasi

Mx= metastasi non definibili

M0= assenza di metastasi a distanza

M1= presenza di metastasi a distanza

Liverepatiche

Lungpolmonari

Boneossee

Braincerebrali

G= grading istologico

Gx= grading istologico non definibile

G1= tumore ben differenziato

G2= tumore moderatamente differenziato

G3\ 4 = tumore scarsamente differenziato \ indifferenziato

Ladiagnosi differenziale va fatta con l’ulcera gastrica  tramite endoscopie e biopsie  ;con la gastrite atrofica ,tumori benigni come i polipi che hannocontorno irregolare se di natura maligna; leiomiomi in cui abbiamomucose normali ed espansione endofitica della massa neoplasticabenigna, leiomiosarcomi molto frequenti per i quali urge laparotomiaesplorativa per  la diagnosi istologica bioptica essendo endofiticie ricoperti da normale mucosa all’esame endoscopico. Rara è laincidenza di altri tumori mesenchimali come lipomi , liposarcomi ,fibromi e fibrosarcomi.

Indecorso clinico dell’adenocarcinoma dello stomaco può esseremolto infausto infatti possiamo avere metastasi per contiguità econtinuità (dirette T = tumor ) all’esofago in alto ed al duodenoin basso  ; metastasi per caduta all’ovaio  (K = Krukenberg) , pervia ematica al fegato , ossa , polmone  e cervello (M= metastasis )e per via linfatica ai linfonodi satelliti ( N = Lymphatic nodules)nel 40% dei casi .

Trale complicanze ricordiamo  quelle locali come la emorragia , lastenosi e la perforazione con peritonite ; e quelle sistemiche comela insufficienza respiratoria  da metastasi polmonari ; la asciteneoplastica da metastasi peritoneali ( carcinosi peritoneale) ,l’ittero colestatico da ostruzione per metastasi dell’iloepatico.

Laprognosi del tumore dipende dallo stadio clinico all’atto delladiagnosi .

Laterapia chirurgica consiste in una resezione  gastrica parziale (gastrectomia parziale o subtotale \ quasi totale)  quando il tumoreè localizzato distalmente ( antro – piloro ) ed in assenza diaree di displasia  nella mucosa del moncone prossimale rimanente .Se il tumore si trova nel 1\3 superiore o medio oppure distale macon displasia prossimale  si esegue una gastrectomia totale ossi unaresezione totale dell’organo cavo\ viscere.

Sianelle gastrectomie totali che parziali si esegue sempre unalinfoadenectomia R2 secondo Nakayama della scuola giapponese diOkinawa ( la più accreditata al mondo per casistica clinica) .

Quandoè interessato il fondo gastrico alla gastrectomia totale  siassocia la splenectomia  e lo stesso vale per i tumori localizzatial corpo gastrico ; se è interessata la regione antro pilorica   secondo i criteri summenzionati si esegue una  gastrectomia totaleoppure una resezione gastrica a scalino ¾ - 4/5  con omentectomia elinfoadenectomia ( stadiative)

LINFOADENECTOMIASECONDO LA JGCS

R0 = RIMOZIONE INCOMPLETA DIN1

R1= RIMOZIONE COMPLETA DI N1

R2= RIMOZIONE COMPLETA DI N1 N2

R3= RIMOZIONE COMPLETA DI N1 N2 N3

n.b.: l’intervento è considerato curativo se R > ad N  ed al trattamento chirurgico va sempre associata una terapiamedica e radiante adiuvanti : Chemioterapia con 5 FU 600mg/m 2 gg 1ed 8 ev. e bleomicina 30mg/tot gg 2,9 e 16 (8-12 cicli ) e sei – otto cicli di radioterapia ( 5000 – 6000rad cadauno = 50- 60 Gy)

CRITERIDI RADICALITA’ CHIRURGICA SECONDO

LAWORLD AND AMERICAN SOCIETY OF SURGEONS

R0= ASSENZA DI RESIDUO TUMORALE (TMN)

R1= PRESENZA DI RESIDUO TUMORALE MICROSCOPICO

R2= PRESENZA DI RESIDUO TUMORALE MACROSCOPICO

CACOLON RETTO

Dalpunto di vista epidemiologico dobbiamo distinguere una forma letaleo avanzata ed una forma non letale o dello stadio precoce. Laincidenza di tali neoplasie  è aumentata  apparentemente perl’aumentare della vita media  della popolazione  . Si localizzaspesso nel sigma e nel retto alto ( giunzione retto sigmoidea) ; ipazienti a rischio sono i soggetti sopra i 40 anni di etàgeneralmente omosessuali delle popolazioni occidentali quando  nontrattasi di forme familiari.

Laeziologia è riconducibile  a fattori genetici infatti sul bracciocorto del cromosoma 5 vi sono i geni che codificano per la poliposifamiliare considerata condizione precancerosa ovvero lesioneprecancerosa se presenta coesistenti aree di mucosa displasica.

Afattori genetici si associano fattori ambientali ed abitudini divita come una dieta non adeguata ossia povera di scorie ( fibrevegetali ) con disturbi dell’alvo tendenzialmente STIPTICO.

Essosorge su mucosa già alterata per via di lesioni pracancerose ocondizioni precancerose : displasia grave , poliposi adenomatosa oiperplastica , malattie infiammatorie croniche del grosso intestino( RCU : rettocolite ulcerosa , morbo di Crohn ).

Allaneoplasia troviamo quasi sempre associate aree displasiche ; qui lamucosa modifica le sue caratteristiche cito – architettonichedeterminate da fattori genetici ( alterazione del rapporto nucleo /citoplasmatico , perdita della polarità cellulare , alterazionidella cromatina nucleare e nella displasia grave \  cancro aumentodel numero delle mitosi x campo) .

Inbase a ciò taluni autori distinguono una  displasia piatta orilevata ( polipoide) ; la prima non si evidenzia clinicamente espesso rappresenta riscontro occasionale in caso di RCU pertanto èevidenziabile solo istologicamente; la seconda  forma è il classicopolipo inteso come massa displasica lieve , moderata  e\o severa. Itre gradi di displasia sono quasi sempre coesistenti e rappresentanocomunque l’uno l’evoluzione ovvero l’involuzione dell’altro; solo la displasia grave rappresenta grado irreversibile di lesionee pertanto considerata da taluni autori la vera lesione precancerosa. Il polipo associato a displasia ha già un aspetto adenomatosovilloso e\o tubulare anche se la forma tubulo – villosa èalquanto rara.

Laforma tubulosa è molto meno displasica di quella villosa pertanto aminor rischio degenerativo ; tale adenoma diventa cancro invasivoquando le cellule neoplastiche superano la muscolaris – mucosae  (la localizzazione solo mucosa è definita ca in situ e come taleearly cancer : cancro precoce o carcinoma intraepiteliale in situ ).

Dunquegli adenomi sono le forme non letali ma iniziali localizzate allamucosa  pertanto non superano la muscolaris mucosae e sono definitidalla recente classificazione di Dukes modificata da Astler e Collerca iniziali od intraepiteliali in situ ( Ca is).

Neicancri invasivi possiamo avere metastasi per via linfoematogena  adifferenza dello stomaco dove metastasi linfoematogena si possonoavere anche nel ca iniziale ( early gastric cancer) ossia  negliadenomi poiché i vasi linfatici ed ematici sono ben rappresentatianche al di sopra della muscolaris mucosae (membrana basale).

Ilprocesso di metastatizzazione dipende dalla vascolarizzazione dellasottomucosa per il ca del colon retto ; durante tali fasi si formanocloni di cellule  neoplastiche che nel più dei casi non si trovanonello stesso stadio e da ciò dipende la complicanza della terapia   medica antineoplastica intesa quale ripresa di malattia . Da tuttociò si capisce che il medico non deve limitarsi ad asportare il cadel colon ma deve anche accertarsi se sussistono altre lesioniprecancerose  come gli adenomi ed altre aree di displasia oneoplasie sincrone  e\o metacroe col cancro evidenziato.

Ilcancro dopo aver superato la muscolaris mucosae  invade lasottomucosa e da qu  la tonaca muscolare propria  per cui diventapiù aggressivo  cioè avanzato nel suo stadio clinico :

CLASSIFICAZIONEDI DUKES

STADIO

TIPO

SOPRAVVIVENZA[5ANNI]

A

ADENOMA NON INVASIVO

87%

B

CA INVASIVO

72%

C

METASTASI LINFONODALI

40%

CLASSIFICAZIONEDI ASTLER COLLER

STADIO

TIPO

SOPRAVVIVENZA[5 ANNI]

A

MUCOSA\ SOTTOMUCOSA

100%

B1

MUSCOLARE  N-

75-90%

B2

SIEROSA  N-

50-75%

C1

MUSCOLARE     N+

25-50%

C2

SIEROSA    N+

25%

D

METASTASI EMATICHE(*)

0-25%

(*) : LIVER = FEGATO

LUNG= POLMONE

BRAIN= CERVELLO

BONE= OSSA

Nellostadio B il cancro può anche avere superato la tonaca muscolare esierosa ed aver dato metastasi per contiguità e per caduta (ovaiosx  T4) ; l’adenoma può causare sanguinamento , oppure puòprodurre muco che viene emesso con le feci ( diarrea muco –sanguinolenta), oppure quando è localizzato presso il retto causatenesmo rettale  perché stimola  i recettori  che evocano ilriflesso della defecazione . Il ca del colon destro si manifesta conanemia perché il sanguinamento passa in maniera subdola per cui ilpaziente si anemizza senza accorgersi dellsangue e dell’emorragia. Solo in fase avanzata tale cancro si manifesta come massapalpabile ai quadranti di destra : generalmente al fianco e\o fossailiaca di destra  ; viceversa nel sigma  la sintomatologia saràmolto più precoce nel suo esordio clinico per cui qui avremo in unpaziente tendenzialmente stiptico fenomeni occlusivi e\osubocclusivi essendo il lume del sigma più piccolo di calibrorispetto a quello del colon destro ; inoltre nel colon sinistro enel sigma abbiamo feci disidratate e pertanto di consistenza piùdura per cui i fenomeni occlusivi parziali ( stenosi ) e totali (ostruzioni ) si manifestano più facilmente generalmente negliscirri ossia in quelle forme di tumore epidemiologicamente piùfrequenti dopo le forme vegetanti o polipoidi in cui il tumorepiatto infiltrante forma un cercine circoscrivente il lume viscerale.

SINTOMIASPECIFICI :  astenia , anoressia , anemia , calo ponderale > 10% in tre mesi

SINTOMISPECIFICI : disturbi dell’alvo : diarrea muco-sanguinolenta (forme polipoidi villose od associate a malattie infiammatoriecroniche del crasso ) ; stipsi e fenomeno occlusivi \ subocclusivi (forme scirrose del colon sinistro) ; massa palpabile localizzata .

Ilprotocollo diagnostico prevede un accurata valutazione clinica delpaziente con la raccolta dei suoi dati anmnestici  etc…, ed unaccurato studio laboratoristico – strumentale  quest’ultimoeseguito valutando specifici markers tumorali ( alfa FP , CEA , Ca19-9 etc… ) ed eseguendo un clisma opaco (Enema) a doppiacontrasto preferibilmente (parietografia con solfato di bario emezzo gassoso) ; nonché eseguendo esame endoscopio integrato daprelievi bioptici per esame istologico . Dunque per stabilire ilGRADING  del tumore importante fattore prognostico per tale cancrosi esegue colonscopia  ovvero retto – sigmoido pancoloscopia  conbiopsie che ci consente di determinare il grado di differenziazione   istologico del tumore .

Perla stadiazione clinica preoperatoria del cancro eseguiamo ecografiaepatica e Tac addominale per valutare la presenta di lesionisecondarie epatiche (M) , interessamento dei linfonodi (L) edestensione della neoplasia (T) . Fatta eccezione  per la parte delbasso retto che tende a dare direttamente metastasi polmonari ,cerebrali ed ossee per le restanti parti del grosso intesino lemetastasi più frequenti sono quelle del fegato per le quali bisognaeffettuare ecografia e Tac addominali.

Lemetastasi per via linfatica interessano i linfonodi paracolicilocalizzati a due cm. dal margine mesenterico del  viscere , quellicentrali localizzati oltre i due cm dal margine mesenterico e poiquelli degli assi vascolari : pericolici , perimesenteici ,perisigmoidei , emorroidari o rettali superiori \medi, rettaliinferiori \ pudendi ed ipogastrici (iliaca interna) e tramite questia quelli iliaci comuni.

Talimetastasi linfonodali contraddistinguono lo stadio avanzato dimalattia (stadio C) e pertanto sono segno prognostico infaustoassociato generalmente a dimensioni del cancro (T) tali da superarela parete del colon ( T3 –T4 : interessamento della sierosa –infiltrazione degli organi contigui = vescica , utero, vagina ,fascia del Walldayer presacale , aponeurosi [setto]rettovescicalenell’uomo e retto utero\vaginale vescicale della donna [Denonvillier ] , mesoretto etc….) .

Frequentitra le metastasi ematiche  sono quelle al tessuto osseo generalmentelocalizzate alle vertebre  e quelle per contiguità o per cadutaall’ovaio di sinistra ( Krukemberg) .

Lemetastasi ai linfonodi iuxtaregionali (retroperitoneali ,lomboaortici , interaorticocavali , paracavali , peripancreaticietc…) oggi vengono considerate da taluni autori vere e propriemetastasi a distanza  e consideratene l’evoluzione prognostica   catalogate tra le metastasi ematogene come previsto nellastadiazione di Dukes modificata che riconosce uno stadio D proprio   per considerare tali metastasi  a distanza che rendono la prognosidella malattia molto più infausta .

Lemetastasi parietali del ca del colon – retto avvengono non soloper continuità lungo lo spessore della parete del retto e\o colon   ma anche lungo la estensione longitudinale della parete . Da talefattore dipende la maggiore o minore estensione  della resezionechirurgica del tumore per cui necessita spesso eseguire ablazionichirurgiche il cui margine di resezione, per cadere in tessuto sanoonde rispettare i criteri di radicalità chirurgica, cade a circa 15cm. dall’apparente limite della neoplasia verso l’altoprossimalmente  ( limite oggi ridotto a circa 10 cm.) ed a circa 5cm. verso il basso  distalmente (limite oggi ridotto a circa 3 cm. ); infatti bisogna ricordare che la infiltrazione del tumore percontinuità tende ad avvenire sempre verso l’alto.

Perquanto concerne la linfoadenectomia quella regionale viene sempreeseguita di principio mentre quella iuxtaregionale  va eseguita   solo sulla scorta di rilievi eseguiti con indagini strumentalipreoperatorie come una Tac , una linfografia retroperitoneale (opzionale) od una linfoscintigrafia con indicatori positivi(immunoscintigrafia diagnostica) con cui avremo evidenziato edefinito un interessamento linfonodale .

Unalinfoadenectomia iuxtaregionale  di principio e non di necessità inquesto tipo di neoplasie (soprattutto quelle  rettali ) espone arischi non accettabili consideratone il ben codificato significatoclinico \stadiativo e non curativo ; rischi quali quelli dicomplicanze non evitabili neanche in mani esperti come quelle diCHIRURGHI GENERALI CON ATTITUDINI MICROCHIRURGICHE quali i disturbidella eiaculazione ( retrograda da lesioni delle fibre del sistemavegetativo ortosimpatico che determina contrazione delle vescichetteseminali e contemporanea contrazione del trigono vescicale )  ,erezione   e minzione da lesione dei plessi ipogastrici superiori edinferiori con i relativi nervi erigendi ( da lesione delle fibre dlparasimpatico sacrale che determinano l’erezione e la contrazionedel muscolo detrusore della vescica urinaria --- ritenzione urinaria----).

Oggiin chirurgia  per fare diagnosi intraoperatoria e per stadiare iltumore  in tale campo applicativo  anche per eseguire un interventopiù radicale e dunque più curativo  si ricorre all’uso di Abmonoclonali ; infatti sono stati identificati oltre 5 Ag tumorespecifici per tali ca del colon retto  con cui è possibile eseguirequella che oggi viene descritta  in  letteratura come chirurgiaimmunoguidata con cui è possibile più facilmente eseguire unintervento con assenza di residuo tumorale ( Radicality = R0).

Laterapia invece dei polipi e delle lesioni polipoidi del colon rettoentro certi limiti di indicazione viene eseguita per via endoscopicacon l’ansa ed il bottone diatermico che ci consentono di asportareil polipo per intero quando questi si presenta con base di impiantonon superiore a due cm. di diametro  . Col bottone diatermico sisclerotizza al termine della ablazione del polipo la base diimpianto dello stesso onde evitare recidive locali.

Ilpolipo asportato viene sempre esaminato istologicamente per valutareil grado di differenziazione della lesione  e se esistono focolai dimicroinvasione ; a tale uopo nel rispetto dei criteri anatomopatologici descritti da Morson si valuta se tali microfolai diinvasioni sono vicini alla base di impianto del polipo ovvero sehanno infiltrato l’asse fibrovascolare dello stesso nel qual casobisognerà in second look intervenire con chirurgia maggiore   considerando tale lesione polipoide come vera e propria lesionecancerosa.

Ciòavviene di sovente quando il polipo è molto grande di dimensioni epresenta aree di displasia grave lesionale e perilesionale   ; inquesti casi bisogna continuare  l’iter diagnostico con esami diroutine  per la ricerca di metastasi a distanza e poi si intervienechirurgicamente in elezione  previa accurata preparazione delpaziente . La preparazione del colon si esegue con tecniche di wash– out ossia con clisteri evacuativi e carico idrico fino ad 8litri nelle 24 ore prima dell’intervento e somministrandotopicamente e sistemicamente antibiotici a largo spettro a scopoprofilattico (contro gli aerobi e gli anaerobi gram - :cefalosporine di IV generazione ed aminoglucosidi )così da renderesterile ed asettico il campo operatorio e nel contempo eseguire unavery short therapy antibiotica postoperatoria ( 24ore solo dopol’intervento ).

Talitecniche di preparazione del colon preoperatorie col carico idricooggi sono state abbandonate per l’alta frequenza di complicanze   tipo disturbi idroelettroliti ed in pazienti per lo più anziani percui oggi si preferisce eseguire tecniche di preparazione piùconservative con l’uso di sennosidi , sale inglese . due litri diacqua etc.. come si effettua per la preparazione  alle tecnichediagnostiche  endoscopiche .

Quandoil cancro è localizzato al cieco e\o al colon ascendente si esegueuna emicolectomiadestra con cui si reseca previa sezione tra legature soltanto il ramodestro della arteria  colica media (arcata di Riolano) si preferisceasportare per una migliore linfoadenectomia presia sezione tralegature i vasi mesenterici superiori ; tuttavia taluni autori piùconservativi anche in caso di cancro  propendono verso lascheletrizzazione dell’arteria mesenterica superiore sezionandotra legature i vasi ileocolici  e  colica destra così da preservarele fibre nervose del sistema autonomo vegetativo ortosimpatico chedecorrono satelliti lungo il decorso dei vasi . La ablazionechirurgica  va estesa per ragioni anatomiche relative allavascolarizzazione dell’ileo terminale dagli ultimi 10 – 15 cm.dell’ileo al colon trasverso previo scollamento parieto colicodestro e mobilizzazione della flessura epatica del colon ( sezionetra legature del legamento epatocolico e scollamento coloepiploicoin area avascolare) dal momento che la maggior parte degli autorinon esegue più omentectomia (per la quale è prevista unoscollamento gastroepiploico con scheletrizzazione dei vasigastroepiploici )  per il cancro del colon poiché l’omento èsede di metastasi da ca gastrico ma mai da ca colorettale.

Iltempo ricostruttivo dell’intervento prevede una anastomosi manualecon materiale a lento riassorbimento ( ac. Poliglicolico VicrylDexon , Darwin etc..2\0 –3) in duplice strato o meccanica (GIA75-80)tra l’ileo ed il trasverso di circa 8-10 cm. isoperistalticaovvero preferita dal più degli autori antiperistalticalatero-laterale (10cm.) per ritardare il tempo di transito   intestinale e dunque sopperire all’assenza della valvolaileocecale di Bauin e nel contempo evitare inquinamentodell’intestino tenue da parte della flora batterica del colon ;pertanto per evitare quelle complicanze funzionali relativeall’assenza della valvola ileocecale che comportano contaminazionedel tenue con aggravio della sindrome da malassorbimento e diarreadel paziente. (ileotrasversoanastomosi ovvero ileotrasversostomialatero laterale antiperistaltica ) .

Quandoil cancro  è localizzato al trasverso questo viene asportatoinsieme all’arteria colica media che forma la arcata di Riolano(trasversectomia ) ; qui la sezione tra legature dell’arcata di Riolano (vasicolici medi )viene eseguita a livello del mesocolon trasversoevidenziato per accesso alla retrocavità degli epiploon di cuicostituisce il fondo per scollamento in area avascolarecoloepiploico . Il tempo ricostruttivo consiste in una anastomosicolo colica termino terminale preferibilmente tra colon ascendente ediscendenti mobilizzati tramite sezione tra legature dei legamentidelle flessure spleniche (freno colico) ed epatiche e scollamentoparieto colico parziale destro e sinistro.(è necessario che con gliscollamenti si ottenga una buona mobilizzazione dei monconiviscerale così da ottenere anastomosi con capi non sotto tensioneconditio sine qua non  si verificano filtrazioni anastomoticheprimum movensi di ascessi perianastomotici e FISTOLE  temibilicomplicanze quale esito di errore di tecnica chirurgica ) .

Laemicolectomiasinistra   consiste  nell’asportazione  del colon sinistro e ella arteriamesenterica inferiore pertanto per questioni di radicalitàchirurgica se non si scheletrizza il vaso con sezione tra legaturedei suoi rami bisognerà sacrificare  anche il sigma irrorato daivasi sigmoidei (3 – 5 vasi ) ed il 1\3 superiore del rettoirrorato dai vasi emorroidari superiori (75%)e medi (25%) ; pertantosi associa una resezione anteriore del retto per evitare che circolidi compenso soprattutto venosi tra vasi emorroidari\rettalisuperiori\medi e medi\inferiori tributari dei vasi iliaci interni oipogastrici possano favorire la disseminazione metastatica sistemicaper via ematica  (temibile recidiva quale postumo di interventiconservativi) .

Dunquela resezioneanteriore del retto va eseguita di necessità  associata alla emicolectomia sinistra   quando per rispetto di criteri di chirurgia oncologica bisognaresecare l’intero asse vascolare mesenterico inferiore .

La ricostruzione per ristabilire il transito intestinale in tale casoviene eseguita tramite una trasverso rettoanastomosi (trasversorettostomia )termino terminale preferibilmente  previamobilizzazione  della flessura epatica del colon e scollamentoparziale parietocolico destro .

Tali interventi consentono la asportazione dei linfonodi loco –regionali e dunque una accurata stadiazione del tumore .

Peril retto gli interventi chirurgici sono molto più complessi e negliultimi 30 anni con l’avvento in chirurgia delle cucitricimeccaniche hanno subito profonde modifiche di ordine tecnologiche ;esso va distinto nel canale anale (3 cm. ) 1\3 superiore (5 cm.)medio ed inferiore per una lunghezza totale di 15 – 20 cm ( 18 cmin media) .

Quandoil tumore raggiunge uno stadio avanzato qui il tumore tende aprogredire verso il basso per cui la resezione deve cadere a 5 cmpiù in basso della sede del cancro preferenzialmente anche se larecente letteratura riduce tale limite a tre cm. circa.

Quandoè colpita la porzione bassa del retto dunque bisogna asportarel’ano ed affettuare una colostomia sinistra definitiva  ( Miles :amputazione addomino perineale ) . I tumori primitivi dell’ano chetaluni autori erroneamente separano dai tumori del retto dal puntodi vista nosologico sono di tipo epiteliale ( squamoso o basilare) econsiderando che in tale zona ritroviamo un epitelio Malpighiano(pavimentoso pluristratificato corneificato ) non avremo quiadenocarcinomi ma ca squamocellulari (squamosi o dello strato corneo), spinocellulari (spinaliomi o dello strato spinoso o o stellato) ebasocellulari (basaliomi o dello strato basale) . Il cancrodell’ano generalmente viene trattato con successo con laradioterapia  e\o chemioterapia e solo in caso di recidive  siricorre a trattamento chirurgico.

Dunquein caso di ca del retto in base soprattutto alla sua localizzazione( sede anatomica)  ma anche al suo grading e staging  istologico   viene eseguita una amputazione addomino perineale  asportando rettosigma ed ano ed eseguendo una colostomia sinistra definitiva sec.Miles  ; oppure può essere eseguita una resezione anteriore  delretto sigma nello stadio precoce di malattia e\o nellelocalizzazioni alte lontane dallo sfintere anale ( 1\3 superiore delretto e giunzione sigmoido rettale) in cui si asporta solo in trattodi retto interessato dalla neoplasia risparmiando lo sfintere anale.

Direcente scuole chirurgiche inglesi  (St’ Mark’s Hospital ofLondon : Parks), francesi (Ville Juif de Paris : Bismuth ) ,tedesche e sud Americane ( Torres Gonzales \ Argentina modificatasec. Finelli) per ovviare alla invalidante amputazione addominoperineale ovvero per riabilitare i pazienti condannati allainvalidante colostomia definitiva [ ano praeternaturale ]edeffettuare chirurgicamente una prevenzione terziaria dei pazienti alfine di reiserirli socialmente soprattutto nel mondo lavorativo ,per la ricostruzione del transito intestinale eseguono una   anatomosi colo anale ultrabassa tramite pull trough transanale edanastomosi transanale i primi autori ( francesi ed inglesi ) ed unaricostruzione del canale anale i secondi tramite autoinnesto di 8 –10 cm di colon   demucosato ed invaginato / ribaltato (mod sec.Finelli A. ).

Quandolo stadio di tale tumore è avanzato bisogna asportare i linfonodiiuxtaregionali paraortici , paracavali ed interaorticocavali  ; ciòcomporta quali complicanze soprattutto per la chirurgia ablativa delbasso retto extraperitoneale dove urge una microdissezione delmesoretto lesioni delle fibre  del parasimpatico sacrale condisturbi della eiaculazione , erezione e minzione .

Intaluni casi quando il cancro è in stadio avanzato possiamo averefenomeni occlusivi (chiusura dell’alvo a feci e gas) esubocclusivi ( chiusura dell’alvo alle sole feci)  intestinali ;tali fenomeni clinicamente si manifestano con dolori addominali ditipo colico che si accentuano con la peristalsi delle anseintestinali a monte dell’ostacolo ( cancro )  finalizzata avincere l’ostacolo meccanico al transito intestinale. Tardivamenteai dolori colici si associa distensione delle anse intestinali conmeteorismo ed infine compare vomito fecaloide ; quando l’ostruzioneinteressa le anse del tenue avremo vomito più precoce e nonfecaloide , distensione addominale e dolori meno tardivi e  menocospicui . Le occlusioni intestinali possono comportare sofferenzavascolare delle anse intestinali interessate  (occlusioni da ernia )con ischemia generalmente stagnante od anossica da compressione abestrinseco dei vasi venosi parietali che drenano il viscere e postisotto tensione dalla distensione addominale .

L’anossiastagnante come quella ischemica da compressione ab estrinseco deivasi arteriosi che irrorano le anse intestinali  come di sovente siverifica in caso di ernie interne e volvoli associati ai fenomeniocclusivi , comporta necrosi e cancrena dell’ansa intestinale chetende a perforarsi e dare peritonite chimica e\o biologica  mentrein altri casi può tale sofferenza vascolare anche mancare .

Incaso di occlusione intestinale bisogna sempre ascultare l’addomeper valutare la presenza  di iperperistalsi che accentua il dolore ;si esegue poi una Rx diretta dell’addome in ortostasi del pazienteladdove possibile altrimenti si esegue una proiezione laterolaterale col paziente supino mediante letto radiologico con tubo abandiera laterale ; in tale modo si evidenziano  anse intestinalidistese dall’aria e col fondo pieno di liquidi ( livelliidroaerei) .

Bisognacon tale indagine identificare la sede dell’occlusione che simanifesta come zona dove cessa la dilatazione aerea ed il gradodella distensione intestinale onde programmare la tattica chirurgicada adottare ; infatti nelle distensioni inveterate e pertanto moltospinte sussisterà certamente una sofferenza ischemica delle anseintestinali che ci preclude la possibilità di eseguire anastomosiper ristabilire la continuità intestinale sia per la discrepanza dicalibro tra il tratto di viscere posto a monte e valle della sede diocclusione sia per il pericolo di deiscenza anastomotica logicaconseguenza della sofferenza vascolare del moncone prossimale allasede di anastomosi che per deficit irrorativo presenterà difficoltàdei processi di riparazione tessutale ; pertanto in tali casibiognerà eseguire doppie stomie dei monconi intestinali che in talemodo possono essere diretamente osservati per programmare poi laricostruzione definitiva per ristabilire il fisiologico transitointestinale. Quando il cieco ha un diametro > 10 cm. bisogna subito intervenire  chirurgicamente perché ui c’èserio pericolo di avere una perforazione da rottura diastasica delviscere  poiché il cieco avendo un maggiore del colon con maggiorefacilità va incontro più precocemente a tale complicanza per unsemplice ed elementare principio fisico regolato dalla LEGGEDI LAPLACE (la tensione superficiale di un gas e\o liquido è direttamente proporzionale alla quarta potenza del raggio del recipiente che locontiene ).

Radiologicamentela occlusione dell’ileo si differenzia da quella del colon perchéquesto presenta la classica struttura ad austra  ; dopo aver fattodiagnosi di occlusione bisogna indirizzare con  una certa urgenza (differita nelle subocclusioni , assoluta nelle perforazioni) ilpaziente al tavolo operatorio eventualmente dopo aver decompresso inmaniera conservativa le anse a monte dell’occlusione ( SNG =sondino naso gastrico di Levin o con palloncino amercurio di Cantore Miller Abbott ) ed aver corretto i disturbi idroelettroliticilogica conseguenza metabolica dello stato occlusivo \ subocclusivo .Col trattamento chirurgico generalmente eseguiamo un intervento diHartman nelle occlusioni localizzate al colon sinistro ( colostomiasx temporanea ed affondamento del moncone rettale ) per poi eseguirela riconversione chirurgica per il ripristino del transitointestinale dopo un periodo di 3 – 9 mesi ( generalmente sei mesi); invece nelle localizzazioni destre generalmente si ricorre adintervento di derivazione esterna in funzione della localizzazione(cieco stomia , esteriorizzazione dei monconi a canne di fucile secMikulitz , colostomia laterale su baccheta di vetro , se possibile :resezione anastomosi con colostomia laterale su bacchetta aprotezione della anastomosi altrimenti resezione e doppia stomia deimonconi ).

L’interventopreferito per la scarsa difficoltà tecnica di esecuzione ed ilbasso rischio operatorio è quello di Hartman con colostomia perfavorire la defecazione con un ano praeternaturale ( ano addominale).

Tuttaviamolti autori quando possibile preferiscono eseguire resezionianastomosi in un tempo del tratto intestinale occluso per evitare unsecond look al paziente però esponendolo così a seri rischi dideiscenza anastomotica (leak) malgrado tale rischio possa essereridotto con la protezione di una colostomia laterale su bacchettache generalmente viene aperta 48 ore dopo l’intervento e chiusadopo 15 –30 giorni in anestesia locale al letto del paziente . La colostomia di protezione  consente la decompressione  della anastomosi intestinale ed esclusione della stessa dal transitointestinale durante il periodo di riparazione tessutale 7-8 giorni enel tardivo periodo postoperatorio ossia quando sussiste il rischiodi complicanza anastomotica ( deiscenza , ascessi e fistole) .

Inchirurgia oncologica per il cancro del colon retto distinguiamo   interventi curativi o radicali , palliativi o citoriduttivi  ;tuttavia non sempre un intervento radicale può essere consideratocurativo infatt la curabilità del tumore dipende dallo stadio delcancro .

L’interventopalliativo è volto al solo miglioramento delle condizioni dellavita del paziente  intesa quale quantità e\o qualità di vita ;l’intervento citoriduttivo è quello finalizzato alla solariduzione della massa tumorale macroscopicamente visibile  senzaasportare le metastasi per cui esso come tale verra consideratopalliativo anche se macroscopicamente radicale e non curativocertamente perchè  si lasciano cellule neoplastiche .

Lascelta tecnica di tali interventi e dunque la loro indicazione   scaurisce  da considerazioni delle condizioni cliniche del pazientee dallo stadio clinico di malattia ; quando il tumore è nellostadio precoce di malattia ( A) dobbiamo eseguire un interventocurativo , radicale e precoce onde evitare l’evoluzione del tumoreverso stadi avanzati di malattia.

Oggidistinguiamo una terapia primaria o preventiva del ca del colonretto ; una terapia chirurgica o secondaria del tumore ed unaterapia chirurgica terziaria o delle recidive del tumore anche semolti identificano nella terapia terziaria quegliinterventifinalizati alla riabilitazione del paziente operato.

Giàquando il tumore si trova nello stadio B noi sappiamo chel’intervento malgrado l’assenza di metastasi linfatiche e\oematiche sarà radicale ma non curativo per cui bisognerà seguireil follow-up di questi pazienti per diagnosticare precocemente  leulteriori recidive del tumore operato.

Laterapia di tali recidive da taluni definita terziaria erroneamente (trattandosi di screening mirati su popolazione di malati a rischiocon diagnosi precoce di ripresa di malattia e relativa terapiadovrebbe nosologicamente tale chirurgia considerata secondaria )oggi è resa possibile grazie alle nuove metodiche diagnostichestrumentali per immaging ed alle nuove ed avanzate tecnichechirurgiche che si basano sulla moderna tecnologia  con cui possiamointervenire anche sulle metastasi linfonodali , epatiche , polmonariottenendo ottimi risultati in termini di efficacia clinica.

Pertantooggi in chirurgia generale ad indirizzo oncologico distinguiamoproprio la scienza della chirurgia delle metastasi (Surgery ofMetastases ) che ci consente di aumentare in termini disopravvivenza la vita di tali pazienti neoplastici il cui maggiorpericolo di vita postchirurgco è proprio la insorgenza di talimetastasi .

Nelfuturo ma ormai già nel presente sicuramente brillanti risultati intermini di rapporto costo \ benefici, costo \ utilità clinica ecosto efficacia clinica si possono considerare conseguibili econseguiti sia a livello diagnostico che terapeutico con l’utilizzoin Metastases Surgery delle recenti e moderne metodiche immunologiche che si avvalgonodegli anticorpi monoclonali : RadioimmunoGuidedSurgery

LINFOMI 

- LINFOMI DI HODGKIN  

- LINFOMI NON HODGKIN

Colpiscono soprattutto gli uomini tra i 30 –40 anni di vita ; danno metastasi per contiguità e continuità  e non a salto di stazione linfonodale gli Hodgikin a differenza dei non Hodgin molto più aggressivi .

Grneralmente il paziente non muore per un decadimento del suo sistema immunologico  anzi la crasi ematica a differenza delle leucemia risulta non alterata , ma muoiono per le loro scadute condizioni generali di salute legate ai segni e sintomi aspecifici di malattia neoplastica [ Anemia  non da discrasia ematica – astenia – anoressia e calo ponderale > di 10 Kg in tre mesi ] .

Dunque muoiono per le metastasi che essi danno per contiguità e continuità con le strutture anatomiche viciniore alla sede della linfoadenopatia che essi comportano e specificamente il ganglio celiaco dove cagionano forti dolori addominali che provano il paziente e lo fanno decadere con forzato digiuno.

I più aggressivi ed indifferenziati risultano i non Hodgkin che rappresentano l’1% di tutti i Tumori ed il 40 % dei Linfomi . Il restante 60 % dei lingomi sono etichettati come KodgKING.

Oggi soprattutto per gli Hogkin si ha con la chemioterapia e la radioterapia ] Terapia] guarigione della malattia nella stragrande maggioranza dei casi ; [ Remissione completa della malattia] .

Nella remissione completa che dura da almeno 4-6 anni  possiamo considerare il paziente guarito e non solo ben curato; la diagnosi istopatologica  si po’ ù fare quando  ritroviamo la classica cellula di RED – Steinberg  ; quando vogliamo fare una diagnosi bioptica diretta dobbiamo asportare tutto il linfonodo sospetto [ generalmente tramie Biopsia prescalenica secondo Daniels ] integro con tutta la capsula soprattutto se essa presenta margini infiltrativi che depongono per una forma non Hodgkin . L’agoaspirato con esame citologico della lesione sospetta  può darci solo un orientamento diagnostico sulla affezione ma non ci consente di fare dx sicura.

Nel sospetto diagnostico bisogna eseguire accurato esame clinico semeiotico del paziente valutando un coinvolgimento dei linfonodi mediastinici che si manifesta con linfoadenopatia sopraclaveare .

Oltre alla Sindrome mediastinica in stadi avanzati di malattia possiamo avere coinvolgimento anche dei linfonodi retroperitoneali con linfoadenopatia inguino femorale bilaterale e sintomi sistemici patognomonici come Febbre, notturna di 38^prurito, sudorazione notturna , calo ponderale > del 10% negli ultimi 6 mesi ; risulta raro l’interessamento della milza e dell’anello di Waldayer [Tonsille faringee– Linguali – palatine- laringee] patognonomico del Linfoma di Barkitt frequente nella popolazione negra giovane vaccinata contro le virosi respiratorie e gli herpes Virus.

Per fare diagnosi bisogna raccogliere una corretta anamnesi del paziente ; eseguire dunque un corretto e sistematico esame clinico del paziente e poi si deve procedere con una biopsia linfonodale per stadiare la malattia ; generalmente il laboratorio in tale affezione risulta non indicativo di malattia ma consente soltanto di esclurdere una Leucemia Linfoide che solitamente si accompagna a linfoadenopatia e alterazione della crasi ematica ; quast’ultima risulta normale nel paziente affetto da linfomi.

La linfoadenectomia ovvero la biopsia linfonodale viene eseguita per scopi stadiativi  ed in taluni casi può richiedere anche laparotomia esplorativa ; comunque l’iter diagnostico dopo la tecnicamente meno invasiva e più agevole biopsia prescalenica sec. daniels continua con una RX diretta del torace  e la TAC toracica ; si prosegue in caso di conferma diagnostica con angioTAC addominopelvica per stadiare correttamente il linfoma in quanto la sua terapia soprattutto radiante [ Radiante a mantellina o Y rovesciata con campi contrapposti e non con acceleratore lineare ]  sarà funzione proprio del suo stadio clinico [ Interessamento sopra e\o sottodiaframmatico ] .

In stadio avanzato di malattia quando compaiono linfedemi agli arti inferiori la linfografia retroperitoneale può risultare in mani esperte indagine più attendibile ed efficace nonché meno invasiva della Angio-Tc addomino pelvica.

In tali pazienti anche la Ecografia risulta più attendibile ed efficace terapeuticamente per la stadiazione cruenta della malattia rispetto alla TAC.

In casi rari e speciali [ Linfomi solitari ] si può associare una radiografia dello scheletro [ Rachide e torace  x Coste]  ovvero una esofagogastrografia associata eventualmente ad una scintigrafia ossea e dosaggio urinario e sierico della proteina di Bence Jones [Associato spesso ai Linfomi risulta il Mieloma Multiplo o la sua forma solitaria extramidollare rara bene etichettata come Pasmocitoma Solitario e spesso erroneamente considerato un Linfoma non Hodghin a differenziazione Plasmacellulare ……. Rappaport------ ].

Per stabilire lo stadio patologico della patologia  secondo il rappaport erroneamente si dovrebbe eseguire una biopsia bilaterale delle creste iliache e dllo sterno per escludere un Linfoma non Hodgkin a differenziazione plasmacellulare.

Un corretto inquadramento nosologico del Plasmocitoma solitario extramidollare non tra i Linfomi dovrebbe far By passare tale momento cruento diagnostico in assenza di proteinuria di bence Jones e di assenza di tale Marker nel sangue anche se indagine di laboratorio non attendibile in misura statistivcamente significativa [ < 80%] .

Se di necessità òa stadiazione clinica può essere perfezionata  con una laparoscopia oppure con una laparotomia esplorativa entrambe con biopsia epatica [ se le condizioni cliniche generali e locali del paziente non sono scadute e lo consentono ] e\o una splenectomia stadiativa oggi eseguibile anche con tecnica laparoscopica mininvasiva tramite frullatura dell’organo tagliato a fette in endobag dopo sua mobilizzazione con sezione tra legature dei legamenti sospensori

:

1. freno splenico
2. Spleno renale
3. Spleno colico
4. peduncoli vascolari  arteriosi e venosi di ilo Compatto o Disperso

• N.B. : da Ilo splenico disperso   possono originare come variantianatomica le vene gastriche breve  drenanti il foncdo gastrico :legamento gastro- splenico non costante

Sulla base di tale protocollo ovvero algoritmo diagnostico possiamo stadiare la malattia :

Stadio

InteressamentoLinfonodale

Interessamentoextralinfonodale

Stadio I

Interessamento diunico linfonodo

Interessamento diunico organo extralinfonodale I E - IS

Stadio II

Compromissione di 2o più stazioni linfonodali dallo stesso lato del Diaframma

Compromissione dipiù organi extralinfonodali dallo stesso lato del diaframma IIE-IIS

Stadio III

Compromissione di 2o più stazioni linfonodali da entrambi i lati del Diaframma

Compromissione dipiù organi extralinfonodali da entrambi i  lati del diaframmaIIE- IIS

Stadio IV

Interessamentodiffuso che interessa sia linfonodi

siaorgani extralinfonodali

N.B: S= Spenic interest

E = Hepatic Interest – Rappaport

E = Extralinfonodali  USMLE

• Oggila cruenta laparotomia esplorativa tende a non essere eseguita senon in caso di necessità negli stadi avanzati ; la procedura rendea divenire sempre meno invasivo con la tecnica laparoscopicatuttavia tale procedura dopo terapia adiuvante diventa anche essaspesso tecnicamente di difficile esecuzione per il monitoraggiodelle terapie mediche e radiante per le peritoniti adesive chimichee post attiniche che ne derivano al paziente.

Comunque tali procedure cruente diagnostiche e raramente terapeutiche citoriduttive nei Linfomi non responders a terapia medica  vanno eseguite di necessità quando le condizioni cliniche del paziente consentono di eseguire una splenectomia ed una linfoadenectomia retroperitoneale che richiede anche attitudini microchirurgiche vascolari  del Chirrugo Operatore.

Tali Tumori sono molto sensibili alla terapia radiante ; purtroppo di sovente anche in stadi iniziali di malattia possono essere interessati fegato e ilza a confermare una ipotesi patogenetica di natura infettiva  conseguente ad epidemie familiari da Virus Herpes ; tali organi inoltre sono radiosensibili ossia non possono essere trattati con radioterapia per la insorgenza anche a basse dosi inefficaci terapeuticamente di radiazioni ionizzanti  di gravi epatiti post- attiniche.

Frequente dunque in tali pazienti è la epatosplenomegalia ovvero l’interessamento di tali organi linfoidi radiosensibili.

In Tali casi comunque si tende ad eseguire una laparotomia esplorativa soprattutto se sussiste grave splenomegalia con rischio di rottura spontanea della milza ; infine la laparotomia va propugnata in caso di linfografia dubbia [ Tumori dei tessuti molli retroperitoneali in d.d.] e per fare d.d. con cisti ovariche quando si tratta di paziente di sesso femminile.

Il decorso naturale della malattia prevede ub andamento e coinvolgimento continuo per via linfatica con salto di stazione linfonodale solo nelle aggressive forme non Hodgkin;  si può avere interessamento epatico e splenico isolato od associato a lindoadenopatia neoplastica ; il 90 % delle ricadute e recidive con ripresa di malattia si hanno entro 2-4 anni dalla apparente guarigione e sono espressione di erronea strategia terapeutica.

Generalmente le recidive si hanno nelle zone contigue al tumore primitivo quando la terapia è eseguita ad elevati dosaggi e per campi molto estesi ; invece le recidive a distanza delle sedi trattate sono espressione di alterata o sbagliata stadiazione della malattia . raramente il paziente può presentare ostruzione per compressione ab exstrinseco della vena cava inferiore ; più rara nei linfomi non Hodgkin abbiamo infiltrazione cavale inferiore e\o superiore con S. Mediastinica  e tromboembolie che richiedono posizionamento di filtri cavali . In casi ancor più rari alla S. mediastinica da compressione ed infiltrazione di organi può associarsi la presenza di versamenti èleuri e\o pericardici con o senza una compressione epidurale del midollo spinale la quale pone problemi di diagnosi differenziale col Mieloma Multiplo.

TERAPIA

Si Effettua  in tali pazienti una radioterapia [ cobaltoterapia] irradiando con grandi campi contrapposti più sedi contigue schermando organi e tessuti vitali nonché usando dosi tumoricide [ alte dosi di radiazioni ionizzanti] .

Si somministrano dunque in tempi variabili  4-6 settimane 3500-4500 radon [35-45 Grey]; Inoltre tali pazienti si giovano anche della chemioterapia e della associazione delle due terapie utilizzate strategicamente in funzione dello stadio della malattia.

La radioterapia viene utilizzata nelle forme iniziali e precoci di malattia quando non visono ancora segni clinici sistemici di decadimento delle condizioni generali e locali del paziente ; la chemioterapia viene utilizzata in caso di presenza di segni sistemici di malattia  mentre le due terapie vengono associate quando sono diagnosticate grosse masse linfonodali soprattutto in sede sopraclaveare  e mediastinica dove può comparire una S. mediastinica da compressione linfonodale [bronchi – trachea – Nervi frenici con Tosse e singhiozzo ; vene cave con s. tromboemboliche etc..] .

Secondo taluni autori accreditati in letteratura scientifica tali masse linfonodali mediastiniche devono avere diametro > a 7 cm di diametro trasverso secondo altri  > ad 8 cm per programmare un intervento chirurgico con accesso sternotomico o toracotomico anterolaterale  o postero laterale .

• Secondo altri autori meno accreditati tale indicazione chirurgicaspesso complessa se è interessato sia il mediastino posteriore chequello anteriore bilateralmente [ Ricorso a Chirurgia Toracoscopicacon accesso combinato bilaterale o  a sternotomie allargate conSplit costale ] va posta quando il rapporto tra diametromediastinico massimo e diametro trasverso del torace sarà per lapatologia espansiva > a 0.30-0.37

.la radioterapia è indicata nello Stadio I  e II A quando sono interessati i linfonodi sopradiaframmatici [ campo a Mantellina ] con quelli dell’Ilo splenico e lombo aortici per evitare di associare anche radioterapia con Campi contrapposti sottodiaframmatici a Y rovesciate onde evitare danni post attinici alla milza e fegato organi radiosensibili.

Quando sono interessati solo i linfonodi sottodiaframmatici  si effettua la radioterapia con campo a Y rovesciata  con cui sono irradiati i linfonodi lomboaortici , inguino femorali  , dell’ilo splenico ed in mani esperte di radiologo radioterapista che in Italia deve possedere diploma obbligatorio di Specializzazione , sono irradiati con lo stesso campo anche i linfonodi mediastinici e sopraclaveari.

In stadi avanzati di malattia quando non si può tecnicamente eseguire tale radioterapia per campi contrapposti a mantellina o a Y rovesciata si procede con la Tecnica in TOTAL MODE o Modal  ovvero  associando per campi contrapposti la radioterapia a mantellina per i linfonodi sopra diaframmatici con il campo a Y rovesciata per le localizzazioni del Linfoma Sotto diaframmatiche.[ Sopravvivenza a 5 anni riportata in letteratura del 70-85 %]

• Oggi si usano con successo chemioterapie combinate ed associate   cioè si usano cicli terapeutici alternati con schemi o protocollidefiniti con le iniziali dei farmaci utilizzati [ MACOP – B –ABVD – MOPP] ; si ottiene con essi remissione completa dellamalattia nel 65-80 % dei casi [ MOPP] mentre con la associazionealternata di due cicli avremo una maggiore sopravvivenza a 5 anni [88% con ABVD + MOPP alternati] . Si riserva agli stadi più avanzatidi malattia o ai casi di recidiva con ripresa di malattia spesso nonresponder e resistente a tali schemi di terapia il Protocolloenergico MACOP-B.

Tale chemioterapia è utilizzata in stadi avanzati di malattia come lo stadio II B – III  e  III B mentre negli stadi precoce si preferisce se di necessità ricorrere a terapie meno energiche con doppiette o triplette come la MF e MAF onde non indurre resistenze alla chemioterapia per Linfomi che comunque ben rispondono alla sola radioterapia. [ Generalmente stadio I-e o Stadio I E-S] . Comunque si eseguono in tutti i casi 6 cicli di chemioterapia più due cicli di consolidamento negli stadi più avanzati per un massimo di 8 cicli di chemioterapia possibilmente alterando i protocolli per non generare resistenza ai chemioterapici ; quesìultimo fenomeno depondnde per una eziopatogenesi infettiva [ probabilmente virale da Herpes Virus Mutageni ] della affezione.

I vantaggi di tali schemi di chemioterapia sono una alta percentuale di risposte , però tali. Farmaci risultano molto tossici essendo agenti alchilanti  e come tali possono cagionare tumori secondari [ Leucemie] oppure agendo sulle cellule labili del midollo osseo . della cute e delle mucose cagionare gravi alterazioni della crasi ematica fino alla aplasia midollare se non terapeuticamente utilizzati oltre a determinare gravi emorragie digestive  e distrofie tegumentarie..

Taluni di tali farmaci come la adriamicina sono anche cardiotossici , l’uso ad alti dosaggi della bleomicina può causare danni polmonari ; può poi nei loro confronti insorgere una resistenza per cui il 20% dei pazienti trattati con il protocollo MOPP non hanno remissione completa della malattia mentre il 40% hanno una remissione  completa ma non duratura.

Oggi diventano sempre più numerose le mancate risposte terapeutiche a tali protocolli o schemi di chemioterapia  ad avvalorare l’ipotesi di una eziopatogenesi virale dovuta ad un germe patogeno con elevate capacità mutagene e stimolanti cronicamente il sistema linfonodale loco regionalmente [ herpes Virus – Virus respiratori ? : regione inguinale  tramite accesso attraverso i genitali esterni -  anello di Waldeyer tramite accesso dal cavo orale ? etc..] .

Per tale resistenza si tende ad evitare l’abuso di tali chemioterapici e si ricorre a strategie terapeutiche come quelle di iniziare con protocolli blandi a basso dosaggio formati da doppiette e\o triplette di farmaci in associazione tra loro ed a cicli alternati ; non tutti gli autori in assonanza  con quanto di esperienza per la chemioterapia antibiotica ritengono esatta tale empirica teoria e convinzione per cui propugnano  di iniziare le Terapie sempre a dosaggio pieno anche in stadi iniziali e precoci di malattia .

Tali autori però concordano nell’utilizzo a cicli alternati di protocolli come il MOPP e l’ABVD a dosaggi alti per ovviare alle resistenze farmacologiche ; oggi per evitare tale resistenze si ritiene di associare alla terapia medica farmacologica quella radiante o radiologica operativa con cui si ottiene riduzione del volume del tumore .

Nel futuro si pensa di poter ricorrere al trapianto di midollo osseo in tali pazienti , possibilmente tramite autotrapianto per evitare una reazione di trapianto contro ospite [ GVHDR : Graft vs Host Disease Reaction ] ovvero di ridurre la tossicità di tali protocolli riducendoli a doppette e\o triplette terapeutiche  ovvero riducendo il dosaggio dei chemioterapici che compongono i classici  protocolli onde evitare che cagionano soprattutto neoplasie secondarie.

Tali chemioterapici non richiedono terapie di mantenimento che sono solo tossiche ma solo al massimo due cicli di consolidamento . mentre quando le remissini parziali si protraggono nel tempo si deve ricorrere alla strategia del wait and See per poi intervenire in caso di recidiva con terapie di salvayaggio.

Oggi comunque per ridurre tale farmacoresistenza si ricorre a cicli di terapia  con associazione del protocollo MOPP  all’ABVD  arrivando così allo Schema nuovo MOAB più efficace terapeuticamente , meno tossico e che incontra difficilmente resistenze farmacologiche ; in poche parole con tale nuovo schema terapeutico si eseguono cicli usando entrambe le terapie in maniera sequenziale ; associando poi la chemioterapia alla radioterapia si è notevolmente aumentata la sopravvivenza di questi pazienti.

Il Tratamento combinato inoltre ci permette di risolvere ovvero ovviare al problema della tossicità farmacologica da alti dosaggi ; tossicità iatrogeno di entrambi i protocolli terapeutici i quali possono essere usati con tale strategia a dosaggi nettamente inferiori con migliori risultati terapeutici che in maniera sinergica ne aumenta la efficadia clinico terapeutica

• [ Vedi Studi Controllati di fase III relativi alla efficaciaterapeutica del Trattamento SINERGICO ].

Dunque con la chemioterapia avremo una riduzione della massa neoplastica che poi può essere eliminata con la radioterapia o viceversa ; nei casi resistenti rimane quale ultima arma vincente la Chirurgia oncologica Citoriduttiva speso in tali pazienti efficace  anche se sintomatica ovvero Palliativa

N.B.: Chirurgia Palliativa

• Asportazione dei linfonodi periceliaci che debilitano ed uccidono ilpaziente  con la Anoressia da dolori addominali post prandiali percompressine del ganglio celiaco da parte dei linfonodi patologicianche alla sola assunzione di dieta liquida : spesso necessariapalliazione chirurgica con confezionamento di gastro enteroanastomosi latero – laterale sulla parte proclive anteriore e nonposteriore declive dello stomaco per la infiltrazione del ganglio edella parete posteriore gastrica da parte dei linfonodi patologici [Linfoma Non Hodgkin] non asportabili chirurgicamente.
• La terapia combinata si usa soprattutto in caso di cosiddetta BulkyDisease cioè negli stadi avanzati di malattia II e III quando sonopresenti grandi masse linfonodali mediastiniche che richiedono 3-4cicli di chemioterapia alternata [ Debulking Therapy] per ottenerecitoriduzione neoplastica seguiti da radioterapia [ 3000-6000 radon= 30-50 Grey in 3 -–6 settimane  con dosi di 200 radon prodie x 5giorni la settimana x 3-6 settimane:1000 radon to Week].
• Nelle sedi Bulky viene concentrata la radioterapia , altrimenti sideve ricorrere a terapie a sandwich adiuvanti un approcciochirurgico citoriduttivo di malattia oppure soggiacere a cicli dichemioterapia completa con rischio di resistenze fino a remissionecompleta [ generalmente ottenuta con 6 cicli + 2 di consolidamento =8 cicli max] per poi eseguire una radioterapia postoperatoria .
• la prognosi di tali pazienti dipende anche dal sesso , risulta piùfausta nelle donne ed infausta negli uomini dove sono più frequebtii linfomi non Hodgkin ; inoltre la prognosi è dipendente dallostadio clinico della malattia soprattuto quando giunge alla primadiagnosi ; dalla istopatologia del Linfoma e dalla sede edestensione della Bulky disease [ > 10 cm di diametro] ;dalla presenza di segni sistemici di malattia , dalla eventualeesecuzione di un precedente trattamento inadeguato che ha ingeneratoresistenza farmacologica  e dalla remissione completa della malattia[> di 2 anni = prognosi fausta]
• 
   

Sopravvivenza a 5 anni

STADIO  I – II = 75-90%

STADIO III A = 50-75%

STADIO III B = 30-50%

STADIO  IV = 65 %

con terapia combinata

Protocolli Chemioterapia :

MOPP = Mecloretamina – Vinblastina – Procarbazina – prednisone

ABVD : Adriamicina – Bleomicina – Vincristina – Acarbazina

MACOP – B = mecloretamina – Adriamicina – Ciclofosfamide – Vinblastina – Prednisone

BLEOMICINA

[ 60 mg x mq superficie corpore  giorni 1-3; 5-7.10.14 , 21

sospensione fino a giorno 28

poi controllo della crasi ematico ed inizio nuovo ciclo]
 

Linfomi Non Hadgkin

Sono malattie molto frequenti [ 5-6 nuovi casi x 100.000 abitanti x anno ] ; la lorro eziopatogenesi nonn è nota anche se essi sono spesso associati a patologie [ Autoimmuni ] come la sindrome di Klinefelter , Chediak Higashi , Wiskot Aldrich , LES,  S. di Sjogren e tutti gli stati di immunodeficienza congenita ed acquisite in forma isolata e\o sindromica.

Per questa ragione molti autori considerano tali neoplasie come Border line tra le neoplasie solide e non solide essendo spesso associate anche ad alcune forme di Leucemie e sindromi mieloproliferative congenite ereditarie e sindromiche ; bisogna ricordare infatti che le Leucemie non sono mai associate tra di loro ma sono di fre1quente associate a neoplasie solide in forma sindromiche , quando associate a Linfomi anche esse sono considerate forme border line dove la linfoadenopatia risulta difficile da attribuire ad un Linfoma [ Linfonodo REED Stemberg +] o ad una leucemia [Linfonodi REED Stemberg -].

Oggi tali linfomi vengono classificati secondo Rappaport  oppure Lukes e Collins ; in entrambi i casi o classificazioni distinguiamo le forme nodulari e quelle diffuse ; clinicamente la classificazione di Rappaport risulta la più valida , egli infatti ha ben classificato istologicamente tale patologia anche se molti Autori rendendo la letteratura scientifica molto più problematica da interpretare si sono spesso lasciati trascinare in classificazioni equivoche che in pochi anni vengono subito abbandonate .

I linfomi nodulari [ follicolari ] possono essere ben differenziati o poco differenziati [ linfatici ] , misti ed istiocitici ; quelli diffusi anche possono essere misti o linfocitici , poco o ben differenziati , istiocitici o indifferenziati .abbiamo poi il linfoma di Burkitt e quello linfoblastico.

Oggi pertanto non ci si rifà più alla classificazione morfologica di Lukes e Collins la quale anche creava confusioni interpretative con gravi equivoci soprattutto in sede di letteratura scientifica internazionale ; comunque come sopra argomentato oggi esistono e pullulano in letteratura scientifica internazionali numerose altre classificazioni che adottano svariati criteri clinici e non clinici .

Alcuni autori identificano tali neoplasie con le LLC [ leucemie linfatiche croniche ] ; la sola differenza tra le due affezioni infatti sembra essere solo la presenza in circolo di leucociti patologici in circolo nelle leucemie che fanno erroneamente classificare ed etichettare la LLC tra le neoplasie non solide dimenticando che essa comporta sempre oltre che linfocitosi > 20.000 leucociti x mm3 anche epatosplenomegalia e linfoadenopatia diffusa che spesso richiede biopsia epatica con ago di Menghini o Chiba ovvero biopsia presacalenica secondo Daniels.

Le forme nodulari sembrano essere quelle precorritrici di quelle diffuse  in cui è alterata la struttura follicolare del linfonodo ; per ragioni sconosciute in Europa prevalgono i linfomi diffusi mentre in USA sono prevalenti quelli follicolari ; inoltre la maggioranza dei linfomi linfoblastici sono a cellule T .

I linfomi nodulari sono nel 1005 dei casi a cellule B mentre quelli non scarsamente differenziati [ ben differenziati ] sono a cellule B [ 75%] T [20%] od a cellule nulle [ 5% ]; quelli diffusi istiocitici sono a cellule B [ 70%] a cellule T [20%]  e nulle [ 10%] ; la LLA [ leucemia linfatica acuta ] è caratterizzata dall’Ag di maturazione CALLA che ci permette di fare diagnosi e di ipotizzare per il futuro una efficace terapia utilizzando ab monoclonali .

• Possiamodistinguere linfomi a prognosi favorevole o fausta [ sopravvivenza a5-7 aa ] come il DWDL  - NODL – NL –NM- NPDL [ Nodulare Limphoma] ; a prognosi intermedia [ sopravvivenza a 3-6 anni ] comel’NH-DPDL-Dm ed a prognosi sfavorevole od infausta [ sopravvivenzaa 6 mesi  1 anno ] come il DU – DH [ Diffuso Hodgkin] ed il LB[Linfoma di Burkitt] .

Tuttavia bisogna considerare che quelli a prognosi favorevole rispondono meno alla chemioterapia perché sono a bassa frazione di crescita e dunque presentano cellule G0 insensibile che per lo più possono mutare ed ingenerare resistenze; di contro quelli a prognosi sfavorevole in genere giungono alla osservazione del clinico in stadio avanzato di malattia e come tali rispondono meglio alla chemioterapia avendo una elevata frazione di crescita.

Il morbo di Hodgkin ha in genere un andamento centripeto e colpisce i linfonodi assiali in modo ordinato [ mediastinici e lomboaortici ] , i Linfomi non Hoadgkin colpiscono i linfonodi dell’anello di Waldayer ed hanno andamento centrifugo .

Nelle giovani donne spesso si ha solo localizzazione mediastinica in caso di sclerosi nodulare [ Linfoma di Hodgkin ]; i linfomi non Hodgkin colpiscono in genere e spesso i linfonodi addominali e quelli periferici [ cute – occhi etc.. ] ovvero quelli esposti con l’ambiente esterno a consolidare il sospetto di una loro eziologia virale .

Nei LNH si ha interessamento del midollo e del Fegato mentre nei LH il fegato è colpito solo consequenzialmente all’interessamento della milza ; la stadiazione in questi linfomi è la stessa che si esegue per il LH e qui la differenza tra lo stadio A e B non ha a stessa importanza che riveste invece per i LH .

Fare una corretta stadiazione qui spesso risulta difficile , infatti spesso tali pazienti vengono sottostadiati e trattati in modo inadeguato ed inefficace per cui non si ricorre alla laparotomia esplorativa ed alla splenectomia  la quale ultima per ragioni ancora oscure aumenta la mortalità di tali pazienti .

La stadiazione clinica inizia con una accurata raccolta della anamnesi per poi proseguire con un diligente ed accurato esame obbiettivo e fisico del paziente , si prosegue dunque con indagini strumentali come la Angio TAC del torace e dell’addome , linfografia pedidia , la scintigrafia ossea in Total Body oggi non viene più eseguita tranne nel sospetto di un mieloma multiplo [ Plasmocitoma midollare ] quando la Protenuria di Bence Jones risulta positiva ; comunque taluni autori non concordano su tale procedura ritenendo essenziale sempre fare diagnosi di esclusione di Miloma multiplo anche se la proteina di BJ  nelle urine dovesse risultare negativa .

Per il resto l’algoritmo diagnostico di tali LNH è simile a quello dei LH ad esclusione della laparotomia esplorativa con splenectomia che peggiorano la prognosi .

La biopsia midollare è da preferire all’agoaspirato midollare perché si devono evidenziare le classiche lesioni focali le quali sono rappresentate dagli aggregati cellulari ; l’interessamento osseo è segno prognostico negativo perché comporta interessamento meningeo intrattabile anche con la chemioterapia intratecale [ metotrexate ] ; utile ai fini diagnostici e clinici qui risulta la laparoscopia diagnostica con biopsie epatospleniche .

Si può eseguire un esame citologico del Liquor dopo aver concentrato le cellule con una citocentrifuga ; si devono sempre esaminare citologicamente eventuali versamenti delle sierose e la laparoscopia diagnostica ovvero la laparotomia esplorativa si può eseguire ed è ammessa solo nello stadio I per confermare lo stadio clinico di malattia , ciò infatti consentirà di orientare le terapie ed optare per trattamenti alternativi.

I trattamen5i efficaci di tali patologia possono portare a remissione completa della malattia , remissione parziale oppure in caso di insuccesso terapeutico progressione della malattia ; tali non sono radiosensibili mentre rispondono molto bene alla chemioterapia combinata .

Quasi tutti i chemioterapici antineoplastici sono clinicamente efficaci soprattutto se associati tra di loro e somministrati in cicli terapeutici ; all’inizio si comincia col ciclo CVP [ Ciclofosfamide – Vincristina e Prednisone ] , ancora oggi ma sempre con scarsi risultati in stadio avanzato di malattia lo schema più usato sembra essere il famigerato MACOP – B [metotrexate – adriamicina – ciclofosfamice – vinblastina – prednisone  e bleomicina ] mentre più efficace secondo studi controllati sarebbe il BACOP [ doppietta + tripletta = Bleomicina 60 mgx m2 superficie corpore + adriamicina – ciclofosfamide – vinblastina e prednisone ] .

I linfomi a basso grado di malignità se sono localizzati possono essere curati con la sola radioterapia ; infatti la associazione con chemioterapia sembra inutile ; però questi tumori sembrano essere molto rari , difatti sono frequenti linfomi ben differenziati che non rispondono né alla chemioterapia né alla radioterapia e come tali sono suscettibili di efficace trattamento chirrugico citoriduttivo ; nella loro rarità clinica essi nosologicamente [ plasmocitomi per lo più solitari circa 100 descritti in tutta la letteratura internazionale ] da moltissimi accreditati Autori vanno considerati non Linfomi ma patologia dalla loro autoctona entità epidemica e nosologica [ Finelli – Iaffaioli – D’Armiento - Persico ed altri ] .

• Inquesti casi si ricorre ad una irradiazione del campo interessato oaddirittura totale [ Y Rovesciato e\o Mantellina] per fare diagnosiex adiuvantibus .
• N.B.: Nei linfomi ad alto o medio grado di malignità tale procedura sembra non avere alcun effetto ed efficacia terapeutica  per cui lad.d. potrà empiricamente essere effettuata ex adiuvantibus soloeseguendo successivamente chemioterapia  primo di procedere atrattamento chirurgico citoriduttivo laddove di necessità [ s. compressive ] .

Negli stadi avanzati di malattia possiamo ricorrere ad una monochemioterapia con clorambucil oppure ad una radioterapia in Total Body ; nei casi resistenti si ricorre ad una polichemioterapia con schemi poco aggressivi usando in prevalenza la adriamicina dai minori effetti collaterali [ mielotossicità ] oppure si può associare una chemioterapia ad una radioterapia che però avrà solo funzione palliativa .

I Linfomi istiocitici nodulari anche se rispondono alla chemioterapia  e radioterapia non guariscono , anzi possono facilmente evolvere verso gradi maggiori di malignità ; recentemente negli anni 90 si è osservato che nei linfomi a basso grado di malignità come nei linfomi multipli si possono ottenere buoni ed efficaci risultati clinici usando immunomodulatori come gli Interferon lasciando aperto il sospetto clinico e spalancate le porte della ricerca clinica a favore di una ipotesi eziopatogenetica della malattia su base virale [ herpes Virus] .

In alcuni pazienti come descritto in Trials controllati sembra che tale Interferon possa ripristinare la sensibilità dei LNH alla chemioterapia [ clorambucil ] che era andata perduta per un fenomeno di resistenza che sembra essere eliminato da tale accorgimento terapeutico il quale probabilmente debella l’organismo di quei germi patogeni [ herpes Virus ] che mutando hanno cagionato il fenomeno della resistenza simile a quello indotto con mutazioni genuche dagli antibiotici nelle cellule  procariote che contagiano l’organismo umano ed animale …. .

Review 17 Marzo 2025

Dr. Alexander Finelli MD-PhD
All Rights Reserved

EMATOLOGIA

LEUCEMIE

Leucemie acute

• LLA [Leucemia Linfatica Acuta o Linfoblastica] -
   
• LMA [Leucemia Mieloide acuta ]
   

Colpisce soprattutto bambini nel primo decennio di Vita ; esordisce con pallore che dura circa un mese ed è resistente alla terapia marziale con estratti epatici ; all’esame obiettivo del paziente possiamo repertare un soffio sistolico su tutti i focolai di ascoltazione cardiaci , epatosplenomegalia mentre con l’emocromo si reperta una [  ] di emoglobina di 405gr% ml , G.R. <1.570.000 , il VGM [ Valore globulare medio ] è normale [ 0.55] , i leucociti circa 12.000 e le piastrine anche sono normali [ 150-300.000  + 277.000] .

La formula leucocitaria presenta circa 14% neutrofili , 51 % linfociti ed un 35.5 % di cellule non patologiche ; col puntato sternale [ biopsia midollare ] troviamo una ipercellularità midollare con la classica sostituzione leucemica  cioè con blasti tutti monomorfi .

In tali casi risulta facile  fare la diagnosi di LLA ; in seguito a trattamento le cellule patologiche scompaiono per cui il soggetto può essere considerato guarito dopo un trattamento di circa tre anni ed assenza di ripresa di malattia per almeno 24-36 mesi .

La organomegalia è più frequente nelle forme nelle forme croniche ; nella LMC inoltre non abbiamo infezione perché sono prodotte cellule in fase matura biologicamente efficienti , invece nelle LLC possiamo avere infezioni per il deficit della immunità cellulo mediata.

Le leucemie acute sono distinte nei seguenti sottogruppi secondo la classificazione FAB :

ALL = L1 : piccoli linfociti monomorfi

L2: medi linfociti pleomorfi e nucleolati

L3: grandi linfociti vacuolati simili al Burkit

AML = M1: Monoblasti [ senza granuli ]

M2: Monoblasti con Granuli

M3: Granulociti ipergranulosi * CID [ coagulazione intravasale disseminata ]

M4: mielomonociti poco differenziati

M5: Monociti poco differenziati

M6: eritroleucemia

Oggi per identificare il tipo di Leucemia in causa si usano specifici marcatori :

1. Morfologici che ci permettono di valutare le dimensioni dellecellule , il rapporto nucleo / citosol , la presenza di granuli etc…
2. Citochimici : consistono in colorazioni speciali checonsentono di evidenziare sostanze come il glicogeno [PAS] od i lipidi [ Sudan Nero ]
3. Enzimatici: possiamo ricorrere alla ricerca di specificienzimi come si fa nel test della Perossidasi , Lisozima , Esterasi che risultano positivi nelle leucemie Mieloidi
4. Immunologici:I marcatori immunologici ci consentono diriconoscere gli antigeni di classe II [Istocompatibilità ] e di maturazione presenti nelle cellule leucemiche . Tali tecniche oggi si sono molto progredite per l’avvento degli Anticorpi monoclonali che sono rivolti contro un unico Ag  e possono essere marcati confluoresceina [ test di immunofluorescenza ] o con enzimi [ ELISA =Test immunoenzimatici ]. Soprattutto le tecniche diimmunofluorescenza oggi rivestono grande e primaria importanzaclinica perché gli Ab fluorescenti possono essere rilevatifacilmente , a basso costo e con elevata attendibilità diagnostica con il fluorimetro spectrum un apparecchiocomputerizzato con cui si può anche valutare la eventualeindicazione all’uso degli Ab monoclonali per scopi terapeutici e scientifici di ricerca sperimentale[veicoli di molecoleChemioterapiche o di isotopi radioattivi per una mirata terapiaantineoplastica immunoguidata].
5. Genetici Cromosomici: in talune leucemie abbiamo specifichealterazioni [ aberrazioni cromosomiche ] come il cromosomaFiladelfia [ traslocazione 8/21-8/22] spesso associato alla trisomia del cromosoma 21 [sindrome di Down ] ; questi possono essereconsiderati veri marcatori genetici o meglio cromosomici e come tali possono essere usati per fare diagnosi per lo più precoce . Tali indagini [ studi del cariotipo ] richiedono l’uso di cellule immature in fase mitotica [ mitosi ] che vengono bloccate in vitrocon la Colchicina durante la metafase [ sintesidelle proteine del fuso mitotico ] così da ottenere una mappacromosomica che in tale modo viene bandeggiata [ esameelettroforetico ] .
6. Genetici Genomici :recentemente si sono evolute tecniche checi permettono di identificare le alterazioni del DNA checaratterizzano le cellule leucemiche per cui possiamo fare diagnosianche grazie a tali marcatori genomici [oncogeni come quello ABL spesso associato nella popolazione ebraicae negra ad HLA –B27]. Con tali studi possiamo anchedistinguere le leucemie mieloidi croniche a cellule T da quelle acellule B dove più frequente il riarrangiamento genico [ ABLpositivo per LMC]
7. Colturali in Vitro: infine per fare diagnosi correttapossiamo ricorrere a test di crescita in vitro che ci permettono diidentificare i cloni e dunque i tipi delle cellule leucemiche .

Col test della Perossidasi identifichiamo la LMC cioè una leucemie caratterizzata da cellule mieloidi già mature  e dunque perossidasi positive ; i marcatori immunologici poi ci permettono di identificare non solo il tipo di cellule leucemiche ma anche il suo grado di differenziazione [ maturazione ] da cui dipende la prognosi della malattia ; oggi essendo tali Ag molto numerosi si è creata una loro classificazione internazionale [ CD] che suddivide i numero  Ab monoclonali  in gruppi e sottogruppi .

Le leucemie hanno una origine monoclonale  sempre [ non esistono forme miste ] nel senso che originano da una unica cellula staminale la quale rimane per lungo tempo clinicamente silente ed asintomatica [ clone asintomatico ] . Successivamente dopo circa 6 mesi cominciano i primi segni laboratoristici  mentre i sintomi ed i segni clinici appaiono manifesti solo dopo 7-8 mesi ; tuttavia iniziando la terapia precocemente in tale stadio di malattia il clone si riduce [ spesso anche senza terapie mediche ma spontaneamente ] e rimane asintomatico finché non si sospende la terapia o subentra una condizione di immunodepressione ; per tale ragione tali terapie devono essere molto prolungate nel tempo [ circa 3 anni ] al fine di distruggere se possibile l’intero clone leucemico e dunque evitare la insorgenza di recidive [ entro 12 mesi dal termine della terapia ] o ripresa di malattia [ tra i 12-36 mesi dopo la sospensione della malattia ] . In assenza di ripresa di malattia dopo 36 mesi dal termine della terapia il soggetto può , soprattutto nelle forme croniche ] essere considerato curato efficacemente e per alcuni autori in letteratura scientifica internazionale anche guarito .[ vedi caso Berlusconi con sopravvivenza a 20 anni curato efficacemente ma mai guarito ] .

TERAPIA : il protocollo terapeutico è ancora oggi usato efficacemente ed universalmente riconosciuto a livello internazionale ; altri studi controllati sollevando non poche riflessioni e questioni etiche non hanno dimostrato una significativa maggiore efficacia terapeutica rispetto ai protocolli tradizionali tanto è che oggi la maggior parte dei pazienti preferisce ricorrere alle efficaci terapie tradizionali a domicilio [day Hospital – one day Hospital al costo di circa 1000 euro pro die senza pernottamento ] poiché nella P.A. italiana vengono proposti ed imposti soltanto nuovi protocolli terapeutici sperimentali … [ GISCO etc.. ] .

Il consolidato protocollo internazionale si basa su due principi terapeutici che rappresentano le due briscole nelle mani del paziente e del suo Medico chirurgo oncologo specialista :

1. Deve essere una terapia lunga o meglio prolungata nel tempo ecome tale costosissima
2. Si devono usare più farmaci [ si preferiscono 2 max tre ] perevitare la insorgenza di resistenza ed il raggiungimento dunquedelle DL-50 ; DL-100

Nel corso di tali terapie riconosciamo due – tre fasi strategiche  , una fase di induzione , una fase di consolidamento ed una eventuale fase di mantenimento quest’ultima secondo alcuni autori da evitare .

Con la induzione otteniamo una remissione clinica della malattia , tuttavia dopo tale fase rimane ancora il clone neoplastico per cui bisogna proseguire con una terapia di consolidamento che talvolta risulta essere anche più intensa ed energica di quella inducente .

Infine secondo molti autori della letteratura scientifica si dovrebbe continuare con una terapia di mantenimento che dovrebbe durare a lungo per distruggere quelle cellule neoplastiche resistenti che sono in fase G0 [Quiescenti e fuori ciclo ] le quali come tali non possono essere distrutte dalla chemioterapia .

L’autore scrivente non come una chimera il letteratura scientifica internazionale , oggi più di ieri, non concorda con tale terapia di mantenimento la quale risulta inefficace per quelle cellule quiescenti che nella loro partita a scacchi contro il paziente ed il suo oncologo instaurano una sorta di arroccamento delle cellule neoplastiche sovrane le quali quiescenti maturano una più consolidata resistenza vs i chemioterapici più efficaci .

• Esse possono essere facilmente debellate con altre strategie terapeutiche diconsolidamento come quello dell’uso di Ab monoclonali ed isotopiradioattivi rivolti contro Ag specifici di tali cellule neoplastichequiescenti  [ G0] così da garantire la sterilizzazione degli organiemopoietici del pazienti da ogni clone neoplastico attivo e\oquiescente …. .

Nella fase di induzione ancora oggi taluni oncologi utilizzano 4 farmaci [ 2 doppiette nel gergo tecnico popolare] mentre molti autori concordano che anche per motivi economici risultano efficaci anche solo 2 o tre farmaci [una doppietta o una tripletta ] ; i farmaci utilizzati comunque rimangono quattro :

1. Vincristina
2. Asparaginasi
3. Prednisolone [ Opzionale ]
4. Daunoblastina [*]

[*] La daunoblastina viene utilizzata generalmente dopo la 3°settimana di terapia ed è considerato farmaco opzionale dariservare agli stadi avanzati di malattia

Nello stesso tempo bisogna eseguire biopsie midollari di controlloed una profilassi del SNC il quale spesso funge da santuarioanatomico delle cellule neoplastiche le quali nonpossono essere in tale sede e zona raggiunte dai farmaci perchéquesti non superano la BEE .

In tali casi strategicamente bisogna ricorrere ad una terapia coninfusione intratecale dei chemioterapici [Intratecal RollingThunder Strategy ].

Tale fenomeno risulta raro nelle leucemie in generale ma è costantenelle leucemie linfatiche nei bambini che per tale ragione devonoessere sottoposti ad una profilattica irradiazione della testa ecollo con cobaltoterapia dai dubbi risultati in termini di efficaciaclinica terapeutica secondo numero accreditati autori [ anzidocumentato un significativo aumento del rischio relativo RR> 1di generare neoplasie del capo e collo dopo irradiazione ] .

• Secondo altri autori della letteratura scientificainternazionale tale terapia radiante non avrà alcun effetto sulSNC a meno chè qui no erano già presenti altre metastasi oneoplasie associate in maniera sindromica [neoplasie cerebraliN-Myc et ABL Linked ] perché i neuroni sono cellule perenni e cometali non vanno incontro a mitosi né verranno danneggiate dallairradiazione se non sono anche esse neoplastiche per cui a loro“opinabile giudizio” la irradiazione del capo in taliselezionati paziente fungerebbe anche da profilassi per leneoplasie cerebrali oncogeneticamente determinate .

Comunque la terapia profilattica puòessere effettuata efficacemnete anche somministrando farmaci[Metotrexate] per via intratecale tramite ciclico bombardamentostrategicamente somministrando farmaci  solo in fase diconsolidamento della terapia .

Dopo la fase di induzione si esegue una 2° biopsia midollare e poisi ricorre alla terapia di consolidamento con :

1. Vincristina
2. Adriamicina
3. Metotrexate [ Intratecale ]
4. Prednisone [ opzionale ]

Dunque nella fase di consolidamento si tende a cambiare i farmaciper evitare la insorgenza di resistenza e si aumentano i dosaggirendendo la terapia più intensa ; per tali scopi a volte taleprotocollo o schema terapeutico viene alternato col seguenteprotocollo per i casi resistenti :

1. VP16
2. Adriamicina
3. Vincristina
4. Daunomicina

Infine nella fase di mantenimento useremo il Metotrexate e la6-mercaptopurina in basse dosi e per lunghi cicli di terapia [6- 8cicli x anno x 3 anni ] .

Conclusioni – Risultati :

Con tali protocolli Trials controllati hanno dimostrato che siottengono remissioni complete nell’80% dei casi , nel 13 % deicasi si ha resistenza alla terapia che deve essere sostituita mentenel 7 % dei casi si ha decesso del paziente per recidiva o crisiblastica midollare se non aplasia midollare da DL50-DL100[ CasoSilvio Berlusconi – David Sassuolo e tanti altri ] .

Nell’80% delle remissioni complete di malattia abbiamo unasopravvivenza a 5 anni [ rimangono in vita ] solo il 35 % deipazienti ; il restante 47 % dei pazienti va incontro a recidive invarie sedi come il SNC malgrado sia stata eseguita una terapiaprofilattica con aumento dei costi .

Oggi tali sopravvivenze sono migliorate grazie al miglioramentodelle tecniche di trapianto di midollo osseo tanto è che in molticasi oggi si parla di sopravvivenza a 20 anni [ caso  Berlusconidiagnosi a 67 aa e decesso ad 87 aa etc.. ] ; comunque la prognosidi tali malattie in generale risulta migliore nei bambini e per leleucemie che insorgono in giovane età e per quelle che giungonoalla diagnosi clinica in stadio precoce di malattia [ L1] .

Un certo significato prognosticopredditivo lo ha certamente anche il numero di globuli bianchi chesi repertano al momento della diagnosi ed all’inizio delle terapie; infatti la prognosi delle Leucemie sarà peggiore quando il loronumero sarà elevato . Per quanto riguarda le LMA [ leucemiemieloidi acute ] spesso si omette una terapia di mantenimento perchécome sopra argomentato e dispiegato si è osservato che tale terapianon evita le temibili  recidive e ricadute [riprese di malattianeoplastica ] che rendono negativa la prognosi di tale leucemiapoiché dopo una ricaduta sarà difficile se non impossibileottenere o riavere una remissione di malattia.

Leucemie Croniche [ Linfatica e Mieloide ]

LLC

Si manifesta in soggetti di qualsiasi età con linfoadenopatia diffusa ed epatosplenomegalia [ Hb0 12.3; G.B : 39.400 ; Linf = 85 % esempio ] ; dunque abbiamo una linfocitosi assoluta molto grave mente le piastrine e il Valore Globulare medio risultano normali .

Con la mielobiopsia ritroviamo il 50 % dei Linfociti [ metaplasia linfoide ] , il test di Coobs diretto è negativo ; spesso abbiamo gozzo tiroideo [ Tiroidite da Hashimoto ] , epatosplenomegalia , adenopatia diffusa che ci rendono facile fare diagnosi soprattutto nei soggetti a rischio [ famiglie ABL positive ] ovvero nei soggetti esposti a rischio dopo criminose terapie di urto con farmaci gozzigeni e leucemogeni [ neurolettici – Mao inibitori – Sali di litio etc… ] od estratti naturali in passato utilizzati dalla inquisizione romana [ cardiazolo etc.. ] nei soggetti accusati di eresia .

Abbiamo interessamento delle linfoghiandole superficiali [ cervicali , ascellari ed inguinali ] del fegato e della milza , abbiamo anche interessamento dei linfonodi profondi non palpabili come quelli mediastinici il cui interessamento può essere valutato con  la Linfografia , ecografia , Tac , scintigrafia  e con l’agoaspirato midollare .

Tale leucemia risulta la espressione clonale di uno stipite linfocitario maturo con invasione del midollo e del sangue periferico ; lo stipite clonale deriva da una cellula staminale incapace di bloccare la crescita ; ciò risulta molto importante perché la caratteristica funzionale del linfocito è la capacità di rispondere a stimoli esterni per cui la popolazione clonale risponderà ad un unico stimolo specifico e ciò porta e determina immunodepressione in quanto il clone neoplastico sostituisce gli altri linfociti .

I pazienti in genere muoiono per infezioni gravi e ricorrenti ; in genere  abbia B leucemie mentre rare sono le più gravi e devastanti T – Leucemie  che si presentano con linfocitosi molto più massiva ; tale forma di leucemia sembra molto più diffusa in regioni ed aree geografiche orientali ovvero nelle popolazioni orientali in cui sono diffusi contagi da retrovirus HTLVI i quali sembrano in tali popolazioni indurre una immunodeficienza acquisita di tipo leucemogeno e non citolitico .

La LLC è molto frequente dopo i 50 anni di età , la diagnosi in genere è occasionale e consegue ad una linfoadenopatia generalizzata che spinge il paziente dal medico ; tale malattia nello stadio zero si manifesta con Linfocitosi > 15.000 mm3 e metaplasia midollare > 40 % ; nello stadio 1 abbiamo adenopatia , nello stadio 2 epatosplenomegalia ; nello stadio 3 anemia [ Hb < 11 gr /dl] , nello stadio 4 abbiamo piastrinopenia [ < 100.000 mm3 o dl]; tale stadiazione non ci permette di stabilire la prognosi della malattia la quale risulta molto variabile ma di orientare la terapia .

In base alla sua evoluzione eseguiamo una terapia medica che va sempre evitata e\o ritardata se abbiamo un lento decorso clinico della affezione ; comunque in tale malattia si usano efficacemente il cortisone  e citostatici ovvero farmaci citolitici [ linfocitici ] immunosoppressori che dunque possono aggravare la prognosi e come tali vanno evitato o per lo meno ritardati nella loro somministrazione riservandoli ai casi a rapida e fulminante evoluzione clinica .

• Si parla di metaplasia linfoide quando il midollo presenta piùdel 10 % di linfoblasti ; la elioterapia sembra empiricamente essereefficace sulla evoluzione di tale forma di leucemia . probabilmentela patologia è influenzata da fattori umorali e neuroendocriniregolamentati dalla funzione della Amigdala e ghiandola pineale lequali subiscono significative interferenze funzionali con laelioterapia e la esposizione dei soggetti all aria marina ad altocontenuto di iodio [ condizioni di eutiroidismo sembrano essereefficaci nella terapia della LLC ] .

I malati si presentano immunodepressi soprattutto nel periodo invernale hanno infezioni recidivanti delle alte e basse vie respiratorie ; possono andare incontro a gravi infezioni soprattutto  da batteri e virus [ Herpes Zoster etc..] , possono presentare una alterazione del quadro proteico elettroforetico [ QPE ] ; con la immunoforesi radiale possiamo osservare un significativo abbassamento delle IgG perché i linfociti neoplastici reagiscono contro un unico stimolo antigene  il quale se dovesse sussistere cagionerà un picco monoclonale di Igg rivolto contro lo stimolo .

• Nelle leucemie T Suppressoravremo una ipogammaglobulinemia mentre nelle T helper avremo una     ipergammaglobulinemia policlonale .

Dunque il quadro protei dei soggetti affetti da LLC può essere molto vario a secondo della forma e situazione clinica ; forme rare della LLC che di per se risulta molto diffusa sono la T.LLC , abbiamo poi la prolinfocitica in cui abbiamo cellule un poco meno mature [ prolinfocitica ] ; bisogna considerare che le cellule prolinfocitiche possono ritornare ad essere linfociti maturi e biologicamente attivi  e viceversa; tali cellule si presentano molto più aggressive e con aspetti simili a quelli delle cellule delle LLA ; inoltre la sua prognosi non sarà di 5 anni ma di 1-2 anni poiché essa mal risponde alla chemioterapia  ..

Abbiamo poi la leucemia a cellule capellute che colpisce soprattutto la milza la quale può andare incontro a rottura spontanea  e richiedere intervento chirurgico di urgenza , qui le cellule nascono e progrediscono moltiplicandosi per cui avremo una significativa ed enorme splenomegalia anche se a lenta evoluzione clinica [ pancitopenia splenica ] .

La milza in tali casi è alterata morfo- funzionalmente per cui non può più svolgere le sue normali funzioni [ emopoietica ed emocateretica ] pertanto non avremo distruzione delle cellule e possiamo qui parlare dunque di splenomegalia con ipersplenismo e pancitopenia che possono indicare come nella Sindrome di Banti anche una splenectomia di elezione [di principio e non di necessità ] .

Possiamo affermare nella sindrome succitata che essa colpisce soggetti in età avanzata , che la cellula progenitrice non è ancora conosciuta anche se sembra essere una cellule splenica.

Tale leucemia è l’unica forma che risponde alla terapia con interferon con cui si ottiene la remissione anche di gravi splenomegalie ; per tale ragione oggi a differenza del passato si ricorre più raramente alla splenectomia .

La sindrome di Sezary  o micosi fungoide in cui essa spesso viene identificata h a localizzazione cutanea e come tutte le LLC anche se non ha trasmissione genetica sembra che abbiano un andamento e diffusione [ trend ] familiare che lascia fondati sospetti su una loro  eziopatogenesi infettiva .[ herpes Virus come alcune forme di linfomi ] .

Le più frequenti complicanze sono le infezioni e la possibilità di poter sviluppare una 2° neoplasia da immunodeficienza acquisita  [ immunodepressione ], mentre in tali casi non si verifica una fase blastica cioè una trasformazione nella più aggressiva Leucemia acuta ad eccezione della forma prolinfocitica che comunque insorge come tale [ forma border line tra LLA e LLC ] .

Strana risulta la possibilità di acere malattie autoimmuni [ eritema nodoso , sindrome di Sjogren , Tiroidite di Hashimoto] soprattutto nelle forme iatrogene da somministrazione di farmaci non a scopo terapeutico [ Terapie di urto con psicofarmaci ] perché risulta alterata la regolazione dei cloni cellulari autoimmuni . Studi controllati ancora non hanno chiarito il fenomeno che probabilmente trova le sue spiegazioni in momenti patogenetici biomolecolari .

Teraoia :

Essa va evitata nelle forme a lenta evoluzione clinica , altrimenti si useranno farmaci come il clorambucil e la ciclofosfamide [ mostarde azotate ] ; citostatici che causano o aggravano la immunodepressione del paziente ; tali farmaci vanno spesso associati al prednisone ad azione linfocitolitica e dunque anche esso farmaco immunosoppressore, per tali ragioni possiamo avere gravi complicanze anche in corso di terapia  .

In alcuni casi selezionati possiamo ricorrere alla radioterapia in basse dosi perché i linfociti sono molto radiosensibili ; essa spesso permette la remissione della malattia ossia di cospicue adenopatie ed in soggetti in cui non possiamo o risulta problematico e controindicato usare farmaci .

Con il separatore cellulare possiamo ricorrere alla leucoforesi [ Plasmaferesi  cellulare ] che non cura la malattia ma riduce soltanto il numero di leucociti circolanti ; la leucemia a cellule capellute si manifesta con una eritrodermia  a causa  del tropismo dei leucociti per la cute ; tutti tali soggetti con una certa e significativa frequenza epidemica sviluppano neoplasie soprattutto del tipo  sarcoma di Kaposi [popolazione ebraica e negra HLA – B27 et ABL positiva].

LMC [ Leucemia Mieloide Cronica ]

Tali pazienti si presentano alla osservazione clinica con dolore all’ipocondrio sx irradiato alla spalla sinistra [ sx] ; presentano una intensa epatosplenomegalia e consistenza di tali organi aumentata  e per tale ragione considerata la neoplasia un  tumore solido piuttosto che non solido secondo soprattutto le scuole chirurgiche di medicina  .

È presente in tali pazienti anemia con Hb di 10.1gr % ml ,G.R. di 3.800.000x mm3; VG 0.82,  G.B. 22.000 [ Neutr. 60 % - Eos 12 % , Bas. 8 % , Linf. 1%]  , VES 62-84, LDH 558 mUI / ml [ V.N. 120-240 mUI/ml] ; uricemia 5.55 .

La mielobiopsia evidenzia iperplasia granuloblastica con aumento dei basofili e degli eosinofili ; i segni di laboratorio più importanti sono la leucocitosi [ > 20.000 mm3 = reazione leucemoide ] , aumento delle piatsrine [ 600.000 PTL mm3] ed il forte o meglio significativo aumento di basofili ed eosinofili .

Tale situazione clinica e laboratoristica ci permette agevolmente di fare diagnosi o sospettare clinicamente una LMC ; la malattia facilmente rimette clinicamente con riduzione della epatosplenomegalia  dopo le iniziali terapie [ 77%] ; la recidiva però dopo terapia medica con busulfano sarà frequente e clinicamente manifesta con letale crisi blastica la quale causa la morte del paziente dopo breve tempo .

Clinicamente abbiamo un esordio subdolo e prolungato nel tempo essendo presenti in circolo cellule mature e funzionanti ; scarsi sono i segni clinici e la diagnosi è spessa occasionale  infatti bisogna fare diagnosi differenziale con le reazioni leucemoidi .

La enorme e significativa splenomegalia spesso non è dolorosa perché essa clinicamente evolve e si forma molto lentamente nel tempo in maniera subdola ; la reazione leucemoide invece spesso è un aumento benigno dei globuli banchi [ leucociti = Leucocitosi ] da processi infettivi  [ ascesi renali ] o da neoplasie in stadio iniziale di malattia .

Il decorso clinico della LMC può essere bi o trifasico [ cronico - accelerato – blastico ]; nelle reazioni leucemoidi abbiamo aumento dei linfociti e dei granulociti neutrofili mentre in tali neoplasie abbiamo epatosplenomegalia  ed aumento dei basofili ed eosinofili con picco mieloide .[ Sindrome mieloproliferativa ] .

Abbiamo dunque una fase cronica e subdola della malattia in cui mancano segni clinici apparenti ; successivamente abbiamo la fase della crisi blastica secondo alcuni autori conseguenza della sdifferenziazione del clone cellule  il quale diventa indifferenziato e dunque blastico [ commutazione in LMA ] .

Secondo altri autori accreditati in letteratura scientifica internazionale , la crisi blastica della malattia [ frequente e significativa la sua associazione con il cromosoma Filadelfia : Traslocazione 8/22 – 9/22 ed oncogene ABL = Coefficiente di correlazione tra variabili dipendenti e continue di Karl pearson > +0.75 associazione positiva statisticamente significativa tra variabili casuali ] sarebbe causata dalla sovrapposizione di una leucemia acuta  su una LMC o altra sindrome mieloproliferativa  [ Trombocitosi – Mielofibrosi – Poliglobulia – LMC] .

Oggi dunque si protende unanimemente per la seconda teoria non solo avvalorata da studi di biologia molecolare ma anche dalla osservazione che una crisi blastica può generarsi dopo tempi variabili che possono variare da pochi giorni [Associazione con trisomia del 21 : Sindrome di Down e cromosoma  Filadelfia ] fino a 15 anni per cui la LMC è considerata una sindrome precedente la fase  scenica  della malattia vera. [ eredofamiliare ed associata all’oncogene ABL ].

Spesso abbiamo una forma clinica cronico accelerata in cui la malattia non risponde  alla terapia medica con busulfano per cui la splenomegalia non va in remissione  ; essa è il preludio della fase blastica anche se questa insorge dopo tempo variabile .

La diagnosi di certezza non va fatta sul midollo col puntato sternale [ biopsia midollare ] ma sul sangue periferico [striscio di sangue ] ; qui la crisi blastica può assumere diversi aspetti morfologici che inducono gli autori medici internisti a considerare tale neoplasia come un tumore non solido .

La forma più frequente epidemicamente è la trasformazione in LMA ; nel 10 – 15 % dei casi si evolve verso una LLA [trasformazione linfoide ] , probabilmente perché le stesse cellule  mieloidi e linfoidi derivano da una medesima cellula staminale .

Possiamo avere anche una crisi blastica con trasformazione basofila [ carcinoide ] , megagariocitica e\o eritremica ; nello striscio di sangue periferico si apprezza una leucocitosi granulocitaria con aumento dei neutrofili , basofili ed eosinofili ;per fare diagnosi di sicurezza dobbiamo avere una leucocitosi >di 30.000 x mm 3 , presenza di cromosoma Philadelphia ,presenza di cellule granuloblastiche  in circolo con picco mieloide [ la fosfatasi alcalina non sempre risulta positiva – ALP - ]  .

I segni di trasformazione blastica dunque sono :

1. Blasti in periferia [ striscio periferico di sangue ] < 10%
2. Blasti nel midollo osseo > 15%
3. Splenomegalia refrattaria al trattamento medico [ spesso necessariasplenectomia di urgenza per rottura spontanea della Milza ]
4. Resistente citopenia non dipendente dall’uso di farmacicitostatici
5. Febbre non spiegabile da oltre 10 gg
6. Presenza di iperdiploidia e di uno o più cromosomi Filadelfia
7. Oncogene ABL positivo al mappaggio genico.

La LMC è la prima neoplasia di cui si è dimostrato all’origine o meglio la associazione fortemente positiva con una aberrazione cromosomica che rappresenta anche il marcatore di malattia il quale oggi viene spesso usate per fare diagnosi precoce nella popolazione a rischio [ S. Down – soggetti con leucemie eredofamiliari e\o labilita cromosomica e\o genica ] .

In tale alterazione cromosomica abbiamo traslocazione dei bracci lunghi del cromosoma 9 sul cromosoma 22 con formazione del piccolo cromosoma filadelfia ; la traslocazione può avvenire anche tra cromosoma 8 e 22 ed allora avremo il cosiddetto grande cromosoma Filadelfia associato con la sindrome di Dowm in soggeti con labilità cromosomica.

Oggi si sa che tale traslocazione comporta la attivazione dell’oncogene ABL frequente nella popolazione ebraica e negra ; esso viene in tale modo sottoposto alla azione dei promotori [ Promotors ] dei geni per la sintesi delle catene lambda delle Ig presenti sul cromosoma 22 su cui il gene ABL viene trslocato e così attivato.

Tale condizione porta alla iperattivazione di tale oncogene che generalmente rimane represso e può essere attivato solo da mutazioni puntiformi o geniche indotte da aberrazioni cromosomiche [ eredofamiliari ] o dalla azione mutagena di sostanze cancerogene ; il cromosoma filadelfia ci permette di fare diagnosi ed oggi con tecniche genetiche [ tecniche di clonazione geniche per il mappaggio genetico del soggetto a rischio , malato e dei suoi affini ] ci è permesso di valutare la esistenza , il tipo [ 8-9/22] ed il grado della traslocazione cromosomica [ Piccolo o Grande Filadelfia ] ; tali tecniche di mappatura genica ci permettono dunque anche di stabilire la prognosi della malattia e precedere la sua risposta alle terapie mediche e chirurgiche ;la presenza del cromosoma Filadelfia depone per la predisposizione del paziente alla letale  e spietata crisi Blastica .

La sua ricerca oggi non è complicata come nel passato , comunque bisogna eseguire una mappa cromosomica [ esame del cariotipo ] prendendo le cellule immature ancora in mitosi e dunque la indagine non va fatta sulle cellule periferiche; per tale ragione bisogna eseguire una biopsia midollare e valutare le cellule midollari .

Dopo aver eseguito il mappaggio genico bisogna bandeggiare i cromosomi con particolari colorazioni che evidenziano i vari cromosomi evidenziando le eventuali alterazioni aberranti [ aberrazioni cromosomiche ] .

In media i malati di LMC sopravvivono circa 3 anni dopo la diagnosi di malattia , la sopravvivenza a 5 anni è del solo 15 % dei casi ; dopo la crisi blastica la sopravvivenza si riduce a soli 2-3 mesi , la sopravvivenza a  3 anni dopo BMT in fase cromica è del 75 % ; in fase blastica invece con la stessa terapia la sopravvivenza è del 10% ad 1 anno .

BMT : Busulfamo – metotrexate – TIO thepa

BMT  - Trapianto di Midollo osseo

Poiché dunque per tale malattia la prognosi risulta molto grave ed infausta si cerca di eseguire un trapianto midollare ; tuttavia ciò non preclude da rischi come quello della preparazione al trapianto che espone il soggetto a rischi non ammessi [ RR>1] a patologie con alta mortalità come quelle per annullamento del  midollo del ricevente del trapianto [Aplasia midollare prima e GVHD : reazione del trapianto contro ospite – Graft versus host disease -].

In genere oggi soprattutto tale trapianto può risolvere la malattia nel 70-80 % dei casi se strategicamente eseguito in ambiente e da personale Medico specializzato e qualificato ; se però il trapianto non dovesse riuscire il paziente muore ed in tale modo Noi lo priviamo anche dei 3 anni di vita che le curve di sopravvivenza  ci significano ovvero lo priviamo dei 3 anni di buona vita che al paziente statisticamente studi controllati hanno dimostrato che gli rimanevano .

• Gli Dei che tutto Possono e tutto Vogliono nella loro inesauribile Onnipotenza ed infinita Bontà consigliano di riservare tale trapianto di Midollo osseo solo alle fasi terminali della malattia, ovvero quando il paziente precipitanella crisi blastica dopo i classici 3 anni di terapie mediche che in genere preparano anche il paziente ad affrontare meglio la aplasia midollare che temporaneamente il trapianto di midollo osseocomporta.

La terapia medica nella fase cronica si avvale del Busulfano e delle idrossiuree che si somministrano per os , la idrossiurea ha latenza  minore anche se il busulfano richiede più basse dosi e dunque difficilmente induce resistenza alla terapia medica ed evoluzione verso la crisi blastica ; tuttavia è una Mostarda azotata che può causare aplasia Midollare che costringe ad un trapianto midollare precoce  con i dovuti rischi sopra esposti ed Argomentati .

Secondo altri autori tale farmaco sarebbe cancerogeno per cui potrebbe esso stesso cagionare la crisi blastica anche se tale stimolazione alla crisi blastica ancora oggi non da tutti gli accreditati autori risulta ammessa ed accettata  essendo richiesta una maggiore latenza di azione della sostanza per  esplicare azione cancerogena .

L’allopurinolo [ farmaco inibitore della xantina ossidasi ] viene aggiunto in associazione ai farmaci citostatiti per evitare la formazione e precipitazione di ac. Urico presente in eccesso presso il rene a seguito della citolisi e metabolismo delle basi puriniche del DNA delle cellule del clone blastico o mieloide cronico sottoposto a trattamento citostatico  chemioterapico .

In caso di crini blastica si usano e si ricorre alle stesse terapie delle Leucemie Acute anche se però in tale caso gli esiti ed i risultati terapeutici sono sempre più negativi ed inefficaci rispetto a quelli che si ottengono in caso  di terapie eseguite su leucemie acute che esordiscono come tali ab inizio ; per tale ragione oggi si usano protocolli terapeutici meno aggressivi  rispetto al passato onde evitare complicanze da farmaci citotossici che aggravano la prognoso o impongono un precoce e rischioso Trapianto di Midollo Osseo .

SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE

Tali patologie consistono in disordini  della proliferazione delle varie linee delle cellule emopoietiche causati da alterazioni neoplastiche del compartimento staminale ; oggi è stato ampiamente dimostrato la origine clonale delle cellule delle barie sindromi le quali sono principalmente quattro .

1. Policitemia vera
2. Trombocitemia
3. LMC
4. Mielofibrosi

Per emopoiesi intendiamo la proliferazione e differenziazione delle cellule staminali del midollo , fegato e milza come organi emopoietici secondari lungo la serie eritroide ; bisogna a tale uopo ricordare che le cellule ben differenziate diventano cellule perenni che perdono la lorro capacità di riprodursi mentre le cellule staminali indifferenziate degli organi emopoietici primitivi o secondari ausiliari sono cellule labili e\o quiescenti con elevata capacità di replicarsi [andare in mitosi ].

Nel sangue periferico le cellule ormai mature possono ben essere studiate con l’esame emocromocitometrico , indagine di laboratorio che esclusi gli errori di labolratorio risulta molto attendibile ed orientativo circa numerose patologie ematologiche e non ematologiche .

Tale indagine ci indica la [ ] di Hb nel sangue , il numero di G.R. ; con esso ci è permesso di valutare gli indici eritrocitari , il numero di G. B con la relativa formula leucocitaria ed infine possiamo valutare il numero delle piatsrine [Platlet = PTL ] e rilevare loro eventuali alterazioni morfologiche e\o funzionali [ prove emogeniche ] .

La cellula staminale è una cellula labile Totipotente che può differenziarsi sia lungo la serie linfoide che mieloide ; diversamente la cellula staminale eritroide è una cellula staminale già committed [ differenziata - programmata] e come tale può essere considerata una cellula Pluripotente e come tale può essere considerata una cellula che già ha subito una certa ed iniziale differenziazione .

Dalle cellule staminali emopoietiche derivano le cellule blasticheo progenitori programmati che poi evolvono a precursori immaturi i quali a loro volta perdono la capacità di riprodursi .

Dai precursori immaturi derivano prima i precursori intermedi e poi quelli maturi che ritroviamo nel sangue circolante ; in caso di leucemie acute nel sangue periferico ritroviamo cellule blastiche o immature mentre nelle sindromi mieloproliferative in circolo ritroviamo cellule in stadio e grado  avanzato di maturazione .

La trasformazione neoplastica colpisce sempre le cellule staminali ; con l’agoaspirato midollare otteniamo un mielogramma cioè il numero dei vari elementi delle varie serie e linee  emopoietiche di cui possiamo anche studiare la loro morfologia [ sangue midollare] .

Normalmente tutte le cellule emopoietiche sono in equilibrio proporzionale tra di loro per una corretta produzione degli lementi figurati del sangue , mentre nelle sindromi mieloproliferative abbiamo una rottura di tale equilibrio biologico con un aumento della produzione generale degli elementi figurati del sangue anche se c’è sempre uno di essi che prevale sugli altri .

Tali patologie hanno una diversa prognosi ; la policitemia vera è la forma più benigna anche se porta il paziente alla morte come mortali sono le altre sindromi ; la forma più grave è certamente la LMC la quale evolve sempre verso una LMA [ crisi blastica ] dopo un tempo variabile che sembra essere geneticamente determinato dall’oncogene ABL  e da fattori ambientali comprese le terapie adottate  .

Tale LMC risulta molto resistente alla chemioterapia mentre la policitemia vera , la trombocitemia e la mielofibrosi raramente evolvono verso una forma acuta e molto più aggressiva della malattia.

In genere tali sindromi mieloproliferative colpiscono pazienti tra i 50-70 anni di età ; se sono colpiti soggetti più giovani la prognosi di tali sindromi sarà molto peggiore e dunque infausta .

Di solito sono associate ad una leucocitosi neutrofila e ritroviamo nel sangue periferico elementi figurati del sangue non ancora maturi ma precursori intermedi .

Spesso è presente piastrinosi con splenomegalia ; possiamo avere una temibile evoluzione verso una LMA e raramente verso una LLA quando il danno colpisce le cellule staminali totipotenti ; inoltre tali malattie possono evolvere l’una verso l’altra infatti da una policitemia vera possiamo giungere ad una mielofibrosi o ad una LMC  oppure ad una trombocitemia a dimostrazione che il danno colpisce una cellula non ancora differenziata cioè non committed [Totipotente ] .

Tali sindrome portano ad una espansione del tessuto midollare a discapito di quello adiposo ; gli elementi cellulari neoplastici rendono il midollo iperplastico ed il circolo possiamo ritrovare gli stessi elementi cellulari immaturi che ritroviamo nel midollo osseo .

Bisogna stare attenti a non confondere una sindrome mieloproliferativa con una reazione leucemoide cioè con una leucocitosi reattiva quale quella che può conseguire ad una infezione batterica o virale [linfocitosi virale e\o da LUE-TBC].

La espansione midollare si manifesta con la presenza di una specifica linea cellulare ; nella policitemia vera avremo una eritropoiesi esaltata [ Hb > 17 gr /dl ] , nella trombocitemia invece sarà esaltata la megacaritopoiesi [ PTL > 1 milione /mm3 o 100 ml o dl ] , infine nella LMC sarà esaltata la granulocitopoiesi [ G.B >30.000 /mm3 o dl] .

Nella mielosclerosi sarà esaltata la granulocitopoiesi ma avremo un grande polimorfismo cellulare [ reazione desmoplastica ] per cui nelle fasi iniziali la dx sarà difficile da fare e formulare soprattutto la d.d. con la LMC di cui essa sembra essere la forma autolimitante ; qui il soggetto si presenta con ossa dure perché fibrose cioè ricche di fibre collagene che interferiscono con la emopoiesi fino a degenerare nelle fasi avanzate di malattia in una vera aplasia midollare emopoietica.

Come sopra specificato nella Policitemiavera abbiamo Hb >17 gr/dl ; il numero dei G.R. spesso non ci da precise informazioni ai fini di una corretta diagnosi [ d.d. con casi di emoconcentrazione in paziente disidratato o policitemia falsa come quella delle alte quote ] e sul grado di ossigenazione dell’organismo del soggetto indagato ed esaminato.

In tali casi avremo una piastrinosi con splenomegalia , una leucocitosi ; con la biopsia midollare rileveremo una iperplasia midollare con predominanza della eritropoiesi ; la sintomatologia clinica deriva dall’eccesso di G. R. circolanti con aumento della viscosità del sangue e dunque del RR [ Rischio relativo > 1] di trombosi mortali  che conseguono proprio all’aumento della viscosità del sangue , possiamo avere in tali soggetti anche emorragie mortali [cerebrali]  da coagulopatia da consumo .

Qui il rischio di morte per una LMA è molto raro ; la terapia di elezione sarà il salasso che induce una iposideremia iatrogena e dunque una anemia sideropenica ; oggi non sricorre più alla terapia con P32 radioattivo perché con esso facilmente si evolve e si induce una leucemia ; da taluni viene usato il Busulfano quando è presente una eccessiva piastrinosi che facilita i letali fenomeni trombotici cardiovascolai e cerebrali [ RR>1 = PTL > 1 milione /mm3] .

La d.d. va fatta con la policitemia secondaria o falsa  quale conseguenza di uno stato di ipossia [ alte quote con bassa pressione di O2] o di un tumore renale eritropoietina secernente ; abbiamo poi le policitemie false secondarie a neoplasie non renali [ sindromi paraneoplastiche rare ] o relative causate da una riduzione della massa plasmatica quale si verifica negli stati di disidratazione del paziente .

La Trombocitemia essenzialecolpisce soggetti di 50 – 70 anni di età ; questi si presentano con PTL > 1 milione /mm3; avremo una modica anemia e moderata o cospicua splenomegalia [sindrome di Banti]; con la biopsia midollare facciamo diagnosi di certezza rilevando iperplasia midollare con aumento dei megacariociti  e piastrine .

Il soggetto manifesterà clinicamente episodi emorragici del canale gastroenterico , epistassi , ematuria , emottisi menorragie etc.. [ sindrome emorragica ] ; sono anche frequenti le trombosi venose agli arti inferiori [ spesso migranti = S. Trosseau ] ed arteriosi [ vena porta , vasi mesenterici , polmonari , splenici , cerebrali etc.. ] .

Bisogna fare d.dd. con le altre forme di trombocitosi secondare , la terapia comporterà e consisterà nella somministrazione di cicli di Busulfano ; la trombocitosi è in genere asintomatica e si manifesta con un aumento transitorio e temporaneo delle piastrine circolanti raramente superiore ad 1 milione /dl ; tale situazione clinica in genere consegue ad una iperproduzione di PTL associata a talune patologie come le infezioni acute , cromiche e\o croniche degenerative neoplastiche [aumento della VES e PCR] come nelle neoplasie del pancreas dove clinicamente si manifesta con tromboflebiti migranti [ Sindrome di Trosseau ] ; anche nelle trombocitosi possiamo avere emorragie , anemie emolitiche e la temibile CID [ coagulazione intravale disseminata o coagulopatia da consumo ] di cui essa può essere causa e\o conseguenza  , la trombocitosi infine può conseguire alla assunzione di farmaci come la vincristina e la adriamicina .

• In Genere la trombocitosi non richiede terapia  eziologica macauta terapia sintomatica : antiaggreganti piastrinici [ ticlopidina= Tiklid – anagregal etc.. ] facendo sempre attenzione che nonscateni una CID la quale richiede come unico trattamento lainfuzione di sangue fresco o Na eparina e.v..

La Mielofibrosi è una patologia ad eziologia sconosciuta , presso il midollo osseo il primum movens sembra essere una proliferazione delle PTL che producono PTL-GH factos  [ fattore di crescita piastrinico : PGDF] il quale stimola una iperplasia dei fibroblasti [reazione desmoplastica midollare] i quali producono collageno interferendo con la emopoiesi .

Lo stesso fenomeno sembra avvenire in fasi iniziali della LMC in cui le cellule del clone blastico producono EGH [epidermal Grown Hormone ]  che indurrebbe la medesima reazione autolimitante la malattia .

In entrambi i casi sarebbe attivata una emopoiesi extramidollare ausiliare [ fegato e milza ] per cui clinicamente avremo una epatosplenomegalia reattive o secondarie e la presenza in circolo di elementi blastici immaturi [ eritroblasti , tromboblasti , granuloblasti etc.. ] .

Il quadro clinico è dominato dalla anemia quale espressione di una aplasia midollare selettiva e quale conseguenza della eccessiva emocateresi presso la milza iperplasica e ipertrofica ; per tale ragione la terapia medica sarà solo di supporto con trasfusioni di sangue oppure può essere effettuata una terapia chirurgica dai dubbi risultati secondo tali autori in tale evenienza ; infatti con la splenectomia qui sembra si favorisca una metaplasia mieloide del fegato mentre secondo altri autori più accreditati tale metaplasia mieloide coinvolge anche la milza per cui dalla sua asportazione chirurgica il paziente non può che trarne giovamento per quanto possa peggiorare la metaplasia mieloide reattiva epatica.

• N. B . : Nella mielofibrosi ritroviamo sempre una patognomonicaaniso-poichilocitosi eritrocitaria che giustifica la splenectomiacurativa perché con essa si elimica il principale organoemocateretico responsabile della grave anemia emolitica di talipazienti .
   

EMOFILIA

Per emofilia intendiamo classicamente la forma A da carenza di fattore VIII della Coagulazione ; tuttavia oggi si preferisce parlare di sindromi emofiliche infatti mancata coagulazione del sangue può aversi per la carenza di numerosi altri fattori della coagulazione

Meccanismi e Fattori della coagulazione :

INTRINSECO                                                                     ESTRINSECO

XIIa- XIa –[ IXa-VIII+CA+PTL]                                                   VII + CA+ PTL+ FT

Xa                                                                                            Xa

Xa + V + PTL

Via Comune

PROTROMBINA = TROMBINA

CA + XII

Fibrinogeno= Fibrina

Fattori della Coagulazione :

1. F1 = Fibrinogeno
2. F2 = Protrombina
3. F3 = Tromboplastina tessutale
4. F4 =  Ca++
5. F5 = Proaccellerina
6. F6 =  Trombina / Callicreina
7. F7 = Proconvertina
8. F8 = Antiemofilia A
9. F9 = Antiemofilia B
10. F10 = Stuart
11. F11 = AntiemofiliaC
12. F12 = Wassermann [ Hassermann]
13. F13 = Stabilizzante del Fibrinogeno [Antitrombina III]

Bisogna avere approfondita e perfetta conoscenza del meccanismo della coagulazione per comprendere tali patologie :

il fattore X a [ attivato ] attiva la proaccellerina [ Fattore V ] che si trasforma in callicreina che a sua volta attiva il fattore XII o di Hassermann; il fattore XII attivato a sua volta attiva il fattore XI di Stuart che a cascata attiva il fattore IX e il Fattore VIII . Quest’ultimo attivato in presenza di Calcio ioni e piastrine [ IV +III]  attivano il fattore X.

Col meccanismo estrinseco invece il fattore VII attivato con Ca ioni , Piastrine e TF attivano il fattore X che col Va , le PTL e Ca ioni attivano direttamente la Trombina.

• Il PT [ tempo di protrombina o Quick  è ci permette di indagaresulla via estrinseca mentre il PTT [ Tempo di tromboplastinaparziale ] come l’INR ci consentono di indagare sulla via comuneed intrinseca ; dunque il PTT e l’INR indagano sul meccanismo diattivazione della trombina che è comune alla via intrinseca edestrinseca , pertanto tali indagini vanno sempre associate al PT perescludere che il difetto della coagulazione dipende da alterazionedella via estrinseca.

Il fattore V sembra essere legato sulle PTL [ piastrine ] dove possono essere legati anche gli ioni calcio per cui a tale livello può essere  attivato il fattore X. Nel soggetto normale la coagulazione non deve avvenire nel vaso ma solo nella sede dove esso viene leso altrimenti avremo la temibile e spesso letale CID oggetto spesso di errore di laboratorio o di interpretazione delle indagini di laboratorio da parte di Personale inesperto della materia .

Tale fenomeno è garantito dalle PTL la cui presenza in circolo è essenziale ai fini della coagulazione infatti la loro  carenza [ fattore III] comporta mancata coagulazione e dunque gravi emorragie .

Le PTL attivate col loro release liberano fattori procoagulanti e fosfolipidi acidi che richiamano i fattori della coagulazione i quali ad alte [  ] avviano la formazione di coaguli.

Dunque nel plasma bastano poche e basse [   ] di fattori della coagulazione [ circa il 10%] per garantire il fenomeno ; le turbe della coagulazione si avranno solo quando questi fattori scendono al di sotto dell’1% della loro normale concentrazione ematica e\o plasmatica.

Alcuni fattori sono K dipendenti cioè la loro forma funzionale viene prodotta dal fegato solo in presenza di vit. K che garantisce la carbossilazione dell’N-terminale del fattore della coagulazione il quale in tale modo si lega ai calcio ioni .

Dunque la carbossilazione K dipendente epatica del fattore della coagulazione permette il legame del calcio ; tale carbossilazione avviene nel fegato dopo la sintesi proteica [ traduzione ] della proteina ; la carenza di tale vitamina liposolubile può conseguire alla assunzione di anticoagulanti [ dicumarolici ] oppure può  essere la conseguenza di una epatopatia cronica in cui per malattie epatiche il fegato non produce fattori attivi della coagulazione .

Tale fenomeno avverso può verificarsi anche in soggetti sottoposti a nutrizione parenterale totale [ NPT] ed in soggetti con sindromi di malassorbimento ; comunque la emofilia A è la forma clinica più frequente epidemicamente di tali tipi di malattie ; essa comporta o meglio consegue alla carenza del fattore VIII della coagulazione mentre nella emofilia B manca il fattore IX ; esse sono malattie ereditarie legate al sesso .

La malattia di Von Willembrand è una malattia autosomica semidominante [ a penetranza incompleta ] , essa comporta la carenza solo di una subunità del fattore VIII ; tutte le altre forme di emofilia sono malattie autosomiche recessive come la emofilia C in cui manca il fattore XI ; le forme di malattia legate al sesso [ eterocromosomiche recessive ] sono trasmesse tramite il cromosoma X per cui nelle donne la malattia si manifesta clinicamente solo nella forma omozigote rara mentre nel maschio che deriva da una madre portatrice essendo omozigote per tale cromosoma e dunque per tale gene dal cromosoma sessuale codificato presenterà egli sempre la malattia espressa fenotipicamente .

Quando una donna presente la malattia in stato di eterozigote [ genotipo non patologico ] possiamo ipotizzare che si sia verificato il fenomeno della lisomizzazione .

Nella paraemofilia abbiamo la carenza del fattore V della coagulazione ; ipoconvertinemia è la  carenza di fattore VII ; ipofribrinogenemia è la carenza del fattore I ; la ipoprotrombinemia è la carenza del fattore II ; la malattia di Stuart consegue alla carenza del fattore X ; la malattia di hagman è la carenza di fatore XII e deficit di fattore XIII; il fattore XIII [ antitrombina ] è formato da due subunità codificate da geni posti su due diversi cromosomi , un gene si trova sul cromosoma X mentre l’altro ancora oggi malgrado le tecniche di mappatura genica si trova su un cromosoma ancora sconosciuto ovvero non identificato dai genetisti ricercatori .

La subunità più grande ha proprietà immunogene mentre quella più piccola sembra avere proprietà e capacità  procoagulanti anche in assenza della subunità più grande che ne potenzia soltanto la sua affinità di legame e dunque la azione biologica.

La subunità più grande è dotata anche della zona di Von Willembrand e la zona capace di legare la Ristocetina ; quando manca la subunità più grande con capacità immunogena il paziente presenterà e produrrà dopo trasfusioni Ab naturali  contro tale subunità  e fattore della coagulazione .

La subunità piccola VIIIa procoagulante manca nell’emofiliaco mentre nella malattia di Von Willembrand [ i sangue Blu come gli Stuart ] sembra che manca la subunità grande immunogena .

La simdrome emorragica da coagulopatia è diversa rispetto a quella che si manifesta nel soggetto affetto da piastrinopenia infatti essi mancano di epistassi nasale e renale  nonché di gengivorragia mentre presentano emorragie da microtraumi nelle parti molli o meglio tessuti molli come emartri del ginocchio ed anca soprattutto con evoluzione verso gravi processi cronico degenerativi  di tipo artrosico che subito cagiona anchilosi delle articolazioni a rischio colpite [ gonartrosi e\o coxartrosi ] .

Test di Screening :

vengono eseguiti prima di procedere ad interventi chirurgici [ prove emogeniche ] ; per valutare la fragilità vasale si ricorre alla prova del laccio ; si può omettere la conta delle piastrine in caso di sospetto anamnestico di emofilia , invece risulta importante valutare il tempo di emorragia , il PT , il PTT e dagli anni 90 anche lNR che si consiglia di non usare mai come indagine escludente la necessità delle altre prove emogeniche [ si può omettere la conta delle piastrine ma non la associazione PT- APTT] .

la prova del laccio esplora i fattori piastrinici e vascolari ; il tempo di emorragia indaga sui fattori pistrinici , col PT si indaga sulla efficienza della via comune ed estrinseca mentre col PTT solo sulla via intrinseca della cascata coagulativa  oltre che sulla eddicienza della via comune .

Terapia :

può essere sostitutiva o di supporto , la prima può essere preventiva o profilattica e terapeutica , poiché i fattori della coagulazione durano solo circa 12 ore [ emivita molto breve ] tale terapia risulta molto costosa in termini remunerativi , utilità clinica ed efficacia terapeutica .

per tale ragione si preferisce ricorrere a tali trattamenti solo per scopi terapeutici di necessità  e mai per scopi preventivi di principio , si usano a tale uopo fattori della coagulazione quanto più puri possibili la cui carenza nella disponibilità clinica induce spesso all’uso di emoderivati molto costosi per la necessità di rigidi controlli del prodotto farmaceutico prima della sua distribuzione e commercializzazione .

Inoltre tali rigidi controlli devono essere effettuati molto rapidamente con gravi rischi di errori per la scarsa biodisponibilità dei prodotti i quali devono essere distribuiti ed utilizzati molto rapidamente per evitarne la facile adulterazione  ; per tale ultimo deterrente motivo oggi tale terapia viene eseguita con plasma fresco o congelato , liofilizzato crioprecipitato o con concentrato di fattore .

Spesso possiamo avere, con tali prodotti costosissimi per le complesse tecniche di preparazione, reazioni immuni poiché il paziente produce Ab contro il fattore della coagulazione somministrato riconosciuto come non-self.

Altra temibile complicanza di tale terapia è quella di contrarre epatiti post-trasfusionali o AIDS malgrado i rigidi controlli effettuati sul prodotto [ ipertranaminasemia dei rari  donatori è motivo rigido di eslusione del prodotto mentre molto più difficile è individuare il soggetto HIV positivo prima della sua sieroconversione …. che può avvenire anche dopo una incubazione di 12 anni …. Oggi riferite incubazioni di 25 e 50 anni…. ] .

Ricapitolando possiamo affermare che nella classica emofilia A abbiamo deficit del fattore VIII della coagulazione su base genetica infatti essa è una malattia eterocromosomica recessiva legata al cromosoma X dove è codificato il gene della subunità VIIIa di questa proteina con attività immunogena e procoagulante per cui questi soggetti possono avere Ab naturali che causano gravi e spesso mortali reazioni immunologiche [ trasfusionali ] da somministrazione di emoderivati e\o plasma e sangue fresco .

L’altra subunità di tale fattore è di maggiori dimensioni ; il suo gene è codificato da un gene su un cromosoma non sessuale ancora ignoto anche se taluni genetisti ritengono di averlo identificato sul cromosoma 5 ed avere analogia con geni che codificano per fattori del complemento , la sua carenza pertanto consegue ad una malattia autosomica recessiva [ malattia di Von Willembrand o sangue blu ] frequente epidemicamente in talune famiglie nobiliari britanniche che difficilmente si prestano allo studio genetico della affezione .

Tale subunutà major presenta un sito antigenico , un sito che lega la Ristocetina ed  il classico sito detto di Von Willembrand ; quest’ultimo garantisce la adesione delle piastrine al collageno subendoteliale e viene ad attivare un recettore , la mancanza dunque di tale recettore comporterà un difetto di adesione che caratterizza la malattia di Bernard Soulier . Lo stesso fenomeno si verifica nella malattia di Von Willembrand in cui manca il gene che codifica per tale subunità del fattore VIII [ malattia autosomica recessiva non legata al sesso a prova schiacciante che il gene non si trova  sul Cromosoma X ] .
 

TALASSEMIE

In caso di talassemie riveste grande importanza clinica la anamnesi familiare del paziente che ci può dare informazione su eventuali altri casi familiari essendo questa una patologia ereditaria . .Tali pazienti hanno una facies orientaloide , tumefazione dei linfonodi laterocervicali  ed inguinali , subittero sclerale , soffi sistolici su tutti i focolai di ascoltazione e sono spesso splenectomizzati per la grave splenomegalia che presentano la quale li espone spesso a rotture di milza anche a seguito di traumi di lieve entità .

Il loro ematocrito sarà del 33% , la Hb 9.1 gr,  i G.R 3.800.000, il V.G 0.75, G.B . 28.000[ Neut. 30% - Eos.2%- Bas1%- Leuc. 33%- Mon. 4%] ; il 98 % degli elementi gigurati del sangue sono eritroblasti eritrocromatici ; le piastrine sono in genere normali [ 150-300.000] o lievemente aumentate [ 320.000 x mm3] , i reticolociti il 3.5 % ; alla biopsia epatica noteremo una emocromatosi secondaria e la leucocitosi speso consegue alla splenectomia .

Nel sangue normalmente abbiamo Hb A1 [ alfa 2 – beta 2] , Hb A2 [ alfa 2 – beta 2], Hb F [ alfa 2 – gamma 2] in rapporti ben precisi e costanti che saranno alterati in caso di talassemia ; inoltre le emoglobinopatie possono essere di tipo quantitativo [ talassemie ] e qualitative , queste ultime possono essere asintomatiche ed innocue oppure possono essere alterazioni che deformano la molecola e così la rendono instabile alterando la sua affinità con l’O2 ; in alcuni casi tutto ciò può associarsi ad una alterazione quantitativa [ associazione epidemica poco frequente da punto di vista statistico – P Value > 0.005 test T di Student  per campioni appaiati e limite di confidenza dell’errore alfa >95% ipotesi nulla risulta vera ] .

Oltre la beta talassemia in estremo oriente possiamo avere anche la alfa talassemia , essendoci 4 geni per le catene alfa se ne manca 1 di gene avremo la alfa talassemia [ a-thal ]  , se invece i geni alterati sono due [ in cis e trans ] avremo la alfa talassemia 1 [ a-thal 1] , se ne mancano 3 di geni avremo la emoglobina di Bartts o Hb  H , infine la mancanza di tutti e 4 i geni causa idrope fetale incompatibile con la vita del prodotto del concepimento e dunque aborto simine a quello da eritroblastosi fetale per incompatibilità degli emogruppi dei coniugi soprattutto per il fattore RH [ madri RH negative e padri RH positivi  iperemolisi fetale immune : in genere dopo la 1° gravidanza che sensibilizza la madre vs il fattore RH …: proponibile fecondazione assistita se padre eterozigote RH e comunque con parto pilotato trigemellare per evitare seconde gravidanze ….  ]

Le Beta Talassemie possono essere B0 o B+ ; nelle B0 la catena beta non viene prodotta o viene prodotta in [  ] inferiore [ deficit quantitativo ] rispetto alla norma.

Per anisocitosi  intendiamo la alterazione del volume di tali emazie , mentre per poichilocitosi una alterazione della forma degli eritrociti che appaiono anche ipocromici cioè alterati nella loro colorazione per la assenza di Hb nel loro interno .

Nei globuli rossi ritroviamo anche inclusioni citoplasmatiche dato da un eccesso di catene alfa le quali precipitano ; tale B-talassemia ha una distribuzione geografica molto ampia , sono colpite soprattutto le aree del mediterraneo per cui le nostre regioni [ Italia ] anche sono colpite in maniera cosiddetta epidemicamente forte .

Tali pazienti come quelli affetti da drepanocitosi presentano una certa resistenza verso la malaria che nel passato era endemica in tali regioni e paesi equatoriali dove probabilmente il germe e la malattia da esso cagionato hanno indotto nelle popolazioni a rischio in ordine a principi Darwiniani mutazioni geniche finalizzate all’adattamento ambientale della specie [ Legge del polimorfismo genico e selezione genica Darwiniana ].

Dunque il fenomeno epidemico sembra che posa essere spiegato ammettendo che si sia verificata una selezione ambientale di questi soggetti eterozigoti per la malattia .

Le talassemie sono caratterizzate da ben precise e conosciute alterazioni genetiche a carico dei geni che codificano per le catene alfa e beta della Hb ; nelle alfa e beta talassemia si avranno e si possono osservare vere e proprie aberrazioni cromosomiche che comportano la perdita totale del gene che codifica per le catene della Hb [ Labilità genica classica delle popolazioni orientali equatoriali ] .

Le talassemie di tipo quantitativo possono conseguire anche a mutazioni puntiformi di tipo non – sense come la B talassemia 39 molto diffusa epidemicamente nella Sardegna  italiana  e nella Corsica purtroppo ancora francese in violazione di norme di diritto internazionale e rispetto di principi geografici che rendono problematica  ancge la gestione governativa di fenomeni epidemici di malattie geografiche nel loro trend epidemico .

Comunque geneticamente oltre ad aversi tali malattie per mutazioni puntiformi geniche degli esoni esse possono conseguire anche a mutazioni degli introni con alterata maturazione degli Hm RNA [ RNA messaggeri ] ; infine possiamo avere talassemie da alterata traduzione delle proteine .

La malattia è caratterizzata da una carenza di catene Beta e\o una carenza di catene alfa che polimerixzzano e precipitano nelle emazie alterando la mambrana citoplasmatica per cui i G.R. alterati sono riconosciuti dalla milza e rapidamente distrutti [ emolizzati ] .

Si abbassano i livelli di Hb per cui avremo una ipossia tessutale che stimola la sintesi di eritropoietina ma la emopoiesi rimane sempre inefficace ; avremo inoltre in tali pazienti alterazioni scheletriche , epatosplenomegalia ; clinicamente non possiamo distinguere i soggetti B0 dai B+  ma in genere abbiamo malati gravi [ Cooleyo talassemia Major ] una forma intermedia ed una forma minore che ci orientano sulla diagnosi genetica [ le forme minor spesso sono asintomatiche ed espressione di eterozigosi della malattia : tratto talassemico in portatori sani della patologia ] .

Nei malati eterozigoti avremo solo Hb > 10 gr /dl ma Hb A2 > 3.5 gr/ dl  ed una Hb F <1.5 gr % ml  e rapporto alfa/ beta di circa 1.5 ; tali pazienti non hanno alterazioni scheletriche né epatosplenomegalia [ tratto talassemico ] .

La talassemia intermedia si manifesta clinicamente con epatosplenomegalia , alterazioni scheletriche ; Hb 5-9 gr% ml ma Hb A2 > 3.5 gr/ dl  ed una Hb F circa 5-20gr % ml  e rapporto alfa/ beta di circa 2 ; nella forma maior la Hb sarà circa 6gr/dl , la Hb A2 circa  3.5 gr/ dl  ed una Hb F > 80 gr % ml  e rapporto alfa/ beta di circa 5-25 ; il paziente presenta gravissime alterazioni scheletriche ed epatosplenomegalia grave che richiede spesso intervento chirurgico di Urgenza di splenectomia.

Le possibilità terapeutiche del Cooley sono di tipo sostitutivo ; si somministrano emazie concentrate e fresche , neociti con ferrochelanti mentre la seconda briscola nelle mani del paziente Cooley [ detti i dracula nel gergo popolareed i maledetti secondo alcuni culti religiosi come i testimoni di Geova …. In quanto considerati con la loro stirpe e progenie biblicamente castigati da Dio ] è rappresentata dalla Splenectomia ; le finalità delle briscole in suo possesso sono quelle del riequilibrio dell’alterato bilancio delle catene alfa diminuite e gamma aumentate ; oggi tali patologie possono essere facilmente curate con la terapia genica ovvero ricorrendo alle tecniche di ingegneria genetica [clonazione genica per individuare i geni malati nei soggetti eterozigoti ] e di fecondazione assistita  da preferire alla diagnosi prenatale con amniocentesi che degenera in non etici aborti recidivi e ripetuti .

I pazienti Cooley in vero possono optare oggi per una terza valida soluzione o briscola  ossia quella del trapianto di midollo osseo che ha raggiunto efficaci e significativi livelli di successo terapeutico .

• Il tratto talassemico va solo individuato con screening di massama non trattato terapeuticamente essenso asintomatico se non conterapia genica anche se tale procedura di prevenzione secondariadella malattia ha suscitato non poche polemiche e sollevatoquestioni etiche in Italia anche di legittimità costituzionale  percui il popolo chiamato a referendum popolare nel 2004 in ordine allaregolamentazione delle tecniche di fecondazione assistita [ legge n.40/2004 etc.. ] .

Il paziente con talassemia intermedia va solo quando c’è bisogno [ se di necessità ] con trasfusioni di sangue e\o eseguendo una splenectomia se necessaria ; il riequilibrio delle catene alfa e gamma ancora oggi non può essere effettuato con facilità tramite plasmaferesi per la pericolosità della procedura [ rapporti costi / benefici ] il suo elevato costo di filtri spesso formati da sostanze adsorbenti estremamente tossiche.

In taluni casi si deve ricorrere a farmaci citostatici al fine di far aumentare le catene gamma e far diminuire le catene alfa ; la profilassi di tale malattia consiste nella terapia genica finalizzata alla individuazione dei soggetti con tratto talassemico tramite screening di massa ; tramite consultori evitare matrimoni tra soggetti portatori della malattia eterozigoti [ eticamente oggi tale provvedimento perseguibile anche penalmente con reclusione minima a 25 anni per tratta delle persone a scopo di gravidanze forzate   ex art 600-602 c.p. art 7-8 Statuto di Roma etc.. ] ; altra soluzione opinabile eticamente è quella di  fare diagnosi prenatale con amniocentesi ed individuare i pazienti Cooley per poi proporre una interruzione di gravidanza ovvero un aborto “terapeutico” tra virgolette in quanto in taluni civili paesi tale pratica è considerata sulla scorta della possibilità delle terapie geniche un omicidio aggravato del prodotto del concepimento soprattutto se questo è compatibile con una  autosufficiente vita di relazione …..
 

ANEMIE EMOLITICHE

In casi di reazione da iperemolisi il paziente riferisce violenti dolori addominali e lombari , brividi e febbre elevata , prostazione , urine molto scure , nei casi gravi possiamo anche evere coma uremico e CID ; è questa la classica sintomatologia che contraddistingue anche le reazioni post trasfusionali da incompatibilità dei gruppi sanguigni [ fattore RH e\o ABO ] .

La CID in genere consegue alla rottura delle emazie che cagiona liberazione di ADP il quale favorisce la aggregazione piastrinica primum movens della coagulazione intravasale disseminata temibile e mortale turba emocoagulativa spesso imprevedibile e  riconosciuta diagnosticamente solo al tavolo Autopico o chirurgico a seguito di errore diagnostico di Laboratorio .

Tali paziente possono presentare Hburia che rende le loro urine scure , tale situazione clinica consegue alla iperemolisi che porta ad eccessiva eliminazione della Hb la quale satura la emopessina e le aptoglobine , essa come tale viene filtrata e riassorbita presso i nefroni renali [ unità morfofunzionale del rene ] .

Se è presente in elevate [  ] nel sangue la quota filtrata in eccesso e non riassorbita viene eliminata con le urine che assumono un aspetto scuro [ III – IV Vogel ] ; quando viene riassorbita dalla cellule tubulari qui viene degradata e dal ferro del gruppo emo si forma la emosiderana la quale a sua volta a seguito della desquamazione delle cellule tubulari del nefrone cagiona anche una emosiderenuria patologica costante nel tempo la quale può anche cagionare la insorgenza di una IRA [ insufficienza renale acuta ] .

Nella ematura anche abbiamo Hburia ma qui la molecola è contenuta nei globuli rossi per cui le urine assumono un colore rosso vivo e non rosso bruno ; nella Hburia comunque abbiamo un sedimento privo di emazie per cui essa rappresenta un sintomo di patologia sistemica e non di organo od apparato urinario .

La Hb di tali pazienti può essere normale oppure di valore molto  basso  poiche in questi soggetti la emolisi può essere di livelli molto variabili ; la reticulocitosi può anche essa essere di livelli e valori variabili [reazione eritroide midollare]; in alcuni casi abbiamo elevati livelli di LDH  ; spesso abbiamo iperbilirubinemia quasi tutta indiretta [ Ittero medico ] a meno che non sitratta di una epatopatia [ ECA : epatopatia cronica  attiva ad evoluzione cirrogena ] .

In alcuni casi abbiamo anche elevati livelli di creatinemia per cui si deve ricorrere alla dialisi del paziente ; a volte può mancare la reticulocitosi in quanto dalla emolisi sono interessati anche gli eritroblasti [anemie emolitiche autoimmuni ]; infine in alcuni casi la iper Hbemia può portare alla laccatura del siero , nel sangue poi possiamo rilevare una anemia ed una autoagglutinazione eritrocitaria .

Per fare corretta diagnosi bisogna ricorrere al test  di Coobs ; nella prova diretta [ Coobs positivo ] si cercano le emazie agglutinate . mentre nella prova indiretta si ricerca nel siero del paziente  la presenza di Ig antiemazie ; nella prova diretta si preleva il sangue , si sparano le emazie dal siero lavandole , la procedura si esegue utilixzzando soluzione fisiologica .

Tali Globuli rossi vengono dunque messi a contatto con siero ed Ig anti – FC delle IgG , in tale modo si vede se c’è nel fondo della provetta agglutinati ovvero segni di aglutinazione [ test +] .

Nella prova indiretta  si usano emazie compatibili col sangue del soggetto preso in esame , si lavano e si mettono a contatto col siero del paziente , successivamente si valuta anche in questo  caso se  si formano agglutinati con siero ricco di Ab anti FC delle Ig-G [ test Coobs indiretto +] .

In caso di anemia emolitica autoimmune si chiede sempre il test di COOBS direto per dimostrare la autoemolisi ; mentre in caso di donna sensibilizzata verso gli antigeni RH [ donna RH – dopo 1°gravidanza di figlio RH + di padre RH +] si effettua un test di Coobs indiretto volto a dimostrare la presenza nel siero di Ab anti fattore RH che preclude ogni altra gravidanza RH positiva [ eritroblastosi fetale da emolisi intrauterina].

Il test di Coobs indiretto dunque risulta molto più preciso ed attendibile perché ci permette di capire anche vs quale Ag sono rivolti  prendendo emazie già tipizzate ; la procedura può spesso anche essere effettuata a scopo medico legale nei casi previsti dalla legge [ ex art 570 c.p  art 31 cost. etc..] in quanto analogamente al MAR test ci consente di effettuare assegnazione di paternità nelle gravidanze sospette di donne RH negative e nel contempo in casi selezionati anche di risalire agli uomini con cui tali donne avrebbero intrattenuto illegittimi rapporti sessuali promiscui [ MAR test positivo su muco vaginale : Mixed . Agglutinine Reaction test….. ] .

In caso di test di Coobs diretto positivo ed indiretto negativo si ricorre alla prova dell’eluato per tipizzare l’Ag indigeno in CAUSA…. ; nelle anemie emolitiche autoimmuni da farmaci avremo test di Coobs diretto positivo [ di tipo complemento ] .

Le anemie autoimmuni possono essere causate da Ab CALDI ed incompleti [ IgG1 – IgG3] e da Ab FREDDI e completi [ IgM] recenti di almeno 30 –60 gg detti anche inchiodanti dell’Ag indigeno …. ; sono detti questi ultimi completi perché formano agglutinine anche in assenza di siero anti FC delle Ig  cosa o meglio fattore invece necessario per le IgG che sono monomeriche .

Per fare diagnosi corretta di anemia emolitica autoimmune bisogna considerare gli indizi di orientamento della patologia :

1. Rapporto temporale
2. Raccolta di Segnalazione
3. Prova di conferma effettuando test in vitro.

I meccanismi di emolisi dei farmaci sono una tossicità diretta sulla membrana eritrocitaria [ taluni farmaci  per tale motivo catalogati tra i veleni : farmaci ossidanti in soggetti affetti da favismo ] ; oppure i farmaci possono denneggiare eritrociti già alterati [ antimalarici ] oppure la emolisi da farmaci può essere mediata dal sistema immune ed in questi casi la emolisi può essere intra e\o extravascolare .

La anfa-metil dopa è un farmaco antipertensivo che scatena gravi anemie emolitiche autoimmuni , dopo la sospensione della somministrazione del farmaco emolizzante si può assistere anche alla regressione della anemia .

Diverso è il meccanismo di azione delle penicilline che in alte concentrazioni si adsorbono sulla superficie delle membrane eritrocitarie fungendo da aptene e scatenando così la reazione autoimmune di emolisi con crisi emolitica.

Infine taluni farmaci possono indurre la sintesi di Ab contro di essi  così da formare immunocomplessi che si adsorbono  sui globuli rossi dove attivano il complemento il quale cagiona la lisi degli eritrociti che a loro volta fungono da spettatori innocenti .

Questi sono i meccanismi patogenetici della emolisi intravascolare  da immunocomplessi cagionata da numerosi farmaci :

• Butazone
• Tetracicline
• Rifampicine

N. B. : Tale emolisi immunomediata si verifica in un ridotto numero di soggetti sottoposti a trattamento farmacologico per cui essi come tali non vanno ritirati dal commercio essendo la lorro somministrazione considerata rischio ammesso [RR= Rischio relativo < 1 che si verifichi il fenomeno avverso o la morte del paziente . vedi in Italia criteri CAIFA per la produzione e commercializzazione di farmaci non pericolosi per la Salute  come da raccomandazione della OMS] .

In caso di anemia bisogna subito fare richiesta di un emocromo con formula leucocitaria e valutare l’ematocrito e la conta dei reticolociti [ d.d. con leucemie ed aplasie midollari ] questi ultimi risultano molto aumentati nel loro numero e nella loro percentuale in caso di anemie [ Reticulocitosi ].

Alcune anemie possono anche conseguire ad emoglobinopatie come la drepanocitosi che in caso di ipossia porta a falcizzazione delle emazie le quali come tali vengono distrutte dalle cellule del SRE [ sistema reticolo endoteliale ] della milza [ organo emocateteretico che aumenta di volume in caso di anemie emolitiche = splenomegalia ] .

Anemie emolitiche possono anche conseguire al danneggiamento delle emazie da parte di protesi valvolari cardiache , oppure possiamo avere anemie emolitiche in caso di sferocitosi e\o ellissocitosi quando dagli organi emopoietici [fegato e milza ] sono prodotti globuli rossi congenitamente alterati nella loro forma spesso per difetti enzimatici .

In tali patologie emolitiche si avra spesso deposito di emosiderina nel fegato e nella milza [ epatosplenomegalia da accumulo ed iperfunzione emopoietica e\o emocateretica ] dove avremo emocromatosi secondaria .

Ricapitolando possiamo defiinire e dicchiarare .

Anemia emolitica = Riduzione della vita media degli eritrociti che può essere valutata utilizzando emazie marcate con CR51 [ Cromo 51] , i reperti clinico laboratoristici caratteristici sono:

• una reticolocitosi
• iperbilirubinemia indiretta [ ittero o subittero medico ]
• anemia non sempre presente se compensata

Tali sintomi e segni clinici non sempre dunque sono presenti ; la patogenesi è riconducibile a difetti del corpo cellulare o intracorpuscolari [sferocitosi –ellissocitosi–drepanocitosi etc..], a deficit di Glucosio 6-fosfato deidrogenasi [favismo], emoglobinopatie come la emoglobinuria parossistica notturna  oppure sono causate da difetti extracorpuscolari [anemie emolitiche immunomediate ].

PIASTRINOPENIE

Una sindrome emorragica da trombocitopatie è caratterizzata prevalentemente da emorragie cutanee e mucose ; frequente è la epistassi [ nasale e renale : Dorlans ] mentre rare sono le emorragie del canale gastroenterico e cerebrali.

Sono quelle cutanee emorragie causate da microtraumi e come tali sono dette e definite spontanee , esse sono estremamente invalidanti anche se in sede medico legale spesso non vengono riconosciute come tali o comunque con un elevato grado di invalidità soprattutto quando diagnosticate precocemente in giovanissima età che consente di indirizzare il piccolo paziente ed orientarlo verso idonee attività di studio e lavorative .

Tali turbe si verificano quando le pistrine circolanti csono <50.000/dl [ mm3] ; nei casi estremi e più gravi avremo comunque gravi emorragie che rendono incompatibile la vita del paziente ; le piastrinopenie portano alla porpora trombocitopenica idiopatica ed emomegacariocitica .

Nel 1° caso si ha distruzione delle piastrine a livello periferico con aumento midollare di megacarioblasti [ iperplasia megacarioblastica midollare] ; la 2° condizione appartiene alle sindrome mielodisplastiche ed è caratterizzata dalla mancata produzione selettiva [ parziale ] delle piastrine od dalla globale aplasia midollare.

La pseudotrombocitopenia è un artefatto tecnico di laboratorio ; oggi con l’esame emocromocitometrico [ emocromo con formula leucocitaria ] possiamo agevolmente contare anche il numero delle piastrine circolanti [ V.N. : 150.000 –300.000 / mm3] .

In alcuni pazienti però la presenza di anticoagulanti  come l’EDTA  causa la aggregazione piastrinica facendo rilevare una falsa trombocitopenia ed una pseudoleucocitosi ;  s tali soggetti se non precocemente identificati vengono a lungo trattati in modo errato ed incompreso ; il trattamento delle porpora idiopatica , poiché la malattia ha una eziologia immunologica si avvale della somministrazione di cortisonici immunosoppressori , e tali farmaci vanno preferiti ai citostatici immunoaoppressori [ Ciclofosfamide = Endoxan e Azatioprina = Imuran ; 1-2 ,gr/ke/die ] anche se devono essere somministrati ad alte dosi e dunque con significativi effetti collaterali [ Urbason 2 mg/kd / die = prednisone 100 mg /die con terapia circadiana ore 8-15].

Tali trattamenti cortisonici nei bambini vanno eseguiti per 2 mesi e portano a guarigione completa anche se possono cagionare una S. di Cushing ; la  prognosi nei pazienti adulti è alquanto variabile infatti essi possono guarire , non rispondere alla terapia cortisonica o possono avere recidive [ a 12 mesi ] e ripresa di malattia [ dopo 12 mesi ] dopo la sospensione del farmaco .

In questi soggetti non responders si deve ricorrere ad altre scelte ed opzioni terapeutiche come la splenectomia evitando così la distruzione delle PTL alterate ma comunque ancora funzionali ; prima dei sei anni di età non si esegue tale terapia per la funzione immunitaria essenziale che esercita la milza in tale periodo dello sviluppo del piccolo paziente .

Possiamo poi usare i citostatici [ Azatioprina e Ciclofosfamide ] immunosoppressori  mentre tra le terapie temporanee di supporto ricordiamo la Plasmaferesi e l’uso della colchicina ; negli anni 80 per caso si è scoperto che somministrando e.v. grandi quantità di Ig si ottiene dopo circa 5 gg di terapia [ immunoterapia passiva aspecifica ] un enorme aumento delle PT , anche in questo caso però quando il trattamento va sospeso si hanno puntuali recidive della patologia [terapia temporanea sintomatica nelle aplasie midollari parziali e di forma lieve ] .

Tale trattamento sintomatico e temporaneo  richiede molto danaro  cioè per gli elevati costi e gli scarsi benefici in termini di utilità clinica ed efficacia terapeutica che esso comporta tende ad essere abbandonato e non essere preferito ; in alcuni casi selezionati possiamo anche usare androgeni  come il Danazolo [ 800 mg/die ] che inibisce la sintesi di gonadotropine ma ad alte dosi sembra stimolare la emopoiesi e come tale può risolvere la trombocitopenia .

• Nella pseudotrombocitopenia gli aggregati piastrinici possonoessere rilevati con lo striscio del sangue periferico come la falsaleucocitosi  per cui con l’emocromo possiamo anche rilevare unapseudo leucocitosi  .

Per trombocitopatia intendiamo un quadro clinico simile a quello della piastrinopenia  con numero di Pt normali od aumentate che però risultano alterate nella loro funzione fisiologica ; in genere sono patologie ereditarie e conseguono a difetto della adesività piastrinica  con il vaso leso [ capacità emostatica ] ; possiamo anche avere alterazione della aggregazione tra le piastrine attivate [ adese ]  mentre diverso è il difetto di release cioè della secrezione di fattori procoagulanti [ fattori piastrinici della cascata emocoagulativa ] la cui carenza può anche essere un difetto piastrinico oltre che conseguenza di una insufficienza quantitativa o qualitativa epatica.

Di solito i difetti di release dei fattori procoagulanti sono associati ad altre gravi malattie genetiche ed ereditarie [sindromiche ] ; nel difetto di release possiamo avere un difetto o carenza di ciclossigenasi oppure una carenza di granuli secretori , tra i fattori procoagulanti possono mancare il PF3 etc… .

Infine le forme acquisite di Piastrinopatie sono quelle che conseguono ad assunzione di farmaci a dosaggio terapeutico [idiosincrasia ] od abuso di farmaci assunti a scopo e\o dosaggio non terapeutico [ abuso o avvelenamenti ] mentre diverse sono le forme sindromiche da mielo e\o immunoproliferative .

Malattia di Bernard Soulier :

è una malattia genetica autosomica recessiva , clinicamente abbiamo un disordine di media portata , abbiamo Pt giganti e moderata piastrinopenia [ 80.000 %] , abbiamo un aumentato tempo di sanguinamento e un difetto di aggregazione in presenza di ADP  , ADR – Collageno  , trombina e ristocetina .

in presenza di Ristocetina come nella malattia di Von – Willembrand [ coagulopatia ereditaria come la s. di Stuart classica delle nobili famiglie anglosassoni ] non si ha aggregazione piastrinica , inoltre c’è un difetto di adesione per la carenza sulla membrana di un recettore  per il fattore di Von Willembrand  che tuttavia si presenta con una normale [  ] ematica.

Dunque anche se la genesi delle due malattie non è la stessa  gli effetti patogenetici e clinici delle due malattie sono gli stessi e simili ; le collagenopatie possono comportare un difetto emorragico per alterata adesività piastrinica.

La Malattia di Glanzeman:

è una malattia  autosomica recessiva più frequente delle precedenti e spesso mortale ; a volte possiamo avere una piastrinosi reattiva con difetto di aggregazione ; clinicamente abbiamo una grave sindrome emorragica fin dalla nascita simile a quella che si verifica in caso di gravi e significative piastrinopenie , le piastrine risultano normali ed aderiscono al collageno , il tempo di sanguinamento è molto lungo ovvero > 10 minuti [ V.N. : 3-7 min ] , è assente la aggregazione con ADP e ADR – Collageno + trombina mentre è presente con la ristocitina per cui con tale test e in tale modo possiamo fare rapida d.d.[ diagnosi differenziale ] .

qui le Pt mancano di due proteine di membrana [ GP-I b e GP-III a ] che in vero sono due subunità della stessa molecola che permette il legame del fibrinogeno sulle  Pt con sensibilizzazione di queste verso gli agenti proaggreganti .

Tale malattia genetica che colpisce in modo grave le donne per problemi mestruali fin dal menarca spesso richiede una ovariectomia [castrazione chirurgica o per irradiazione] , bisogna fare terapia sostitutiva urgente con FE ++ e.v. e\o per os.

In caso di emorragie imponenti bisogna ricorrere a tamponamenti e suture emostatiche [ Mc Millian o Donati Blair ] a punti staccati ; si possono usare farmaci emostatici come antifibrinolitici [ colle emostatiche come quella di fibrina e\o trombina ] ed i cortisonici [ prednisone e\o idrocortisone ] come stabilizzatori di membrane che sembrano rinforzare i capillari  o bloccando la sintesi di prostacicline antiaggreganti piastrinici.

• Nelle donne può essere necessaria una isterectomia allargata [ con annessiectomia ] di urgenza , si possono poi anche somministrarept normali dopo trombocitoferesi [ plasmaferesi selettiva ] ovveropappe di piastrine compatibili per evitare la competizione tra Pt normali e malate .

Le Ptl non vanno mai somministrate in caso di piastrinopenie idiopatiche o autoimmuni onde evitare ulteriore sensibilizzazione del paziente ad aggravio delle reazioni immuni da stimolazione immunitaria [ immunizzazione specifica attiva ] ; in tali casi la terapia di trasfusione sarà inutile o dannosa perché il sistema immune e la milza subito provvedono alla distruzione della Pt somministrate e.v..

La Aspirina presso le piastrine porta ad una irreversibile neutralizzazione [ acetilazione ] delle ciclossigenali bloccando la sintesi di PG con  TBX-A2 [ Prostaglandine e Trombossani ] cioè dei fattrori pro e antiaggreganti piastrinici regolatori del fenomeno della aggregazione piastrinica ora in senso positivo or in senso negativo in funzione delle esigenze biologiche  pertanto la Pt trattata con aspirina acetilante sarà alterata fino alla sua morte [ emivita 7-8 gg ] .

A linello periferico [ cellule endoteliali ] la aspirina blocca la PG e PC sintetasi per cui abremo un eccesso di TBX – A2 con azione favorente la aggregazione piastrinica .[ TBX –A2 potente agregante pistrinico ]

• La trombocito foresi o Plasmaferesi si effettua collegando conaghi e cannule il soggetto ad un sistema di centrifufa dettoseparatore cellulare così da eliminare le PTL patologiche ; inalcuni pazienti poi mancando la TBX sintetasi l’uso di PTL nonporterà ad una eccessiva aggregazione piastrinica malgrado uneccesso di TBX A2 esogeno periferifero dopo trasfusione di sanguefresco o conservato .
   

APLASIEMIDOLLARI

I pazienti affetti da tale patologia presentano sindromi emorragiche da trombopenia a cui si associano una anemia ed una leucopenia [Pancitopenia] ; avremo Hb < a 5.4 gr%ml , G.R. 1.800.000 x mm 3; VGM = 0.92.

Dunque avremo soprattutto una neutropenia che espone il paziente a rischi significativi di gravi infezioni esogene ; osserviamo in tali pazienti un certo polimorfismo cellulare con mancato compenso midollare dello stato di pancitopenia; il midollo si presenterà macroscopicamente con aspetto a zolle con aree ipocellulari , in caso di aplasia idiopatica ritroviamo spesso aree intatte  di tessuto linfoide  o meglio di cellule linfoidi [ linfociti e plasmacellule ] per cui le risposte immuni immediate o umorali e ritardate o cellulo mediate possono essere normali ovvero rimanere integre.

Tali pazienti vengono efficacemente trattati nelle forme lievi ed iniziali con emotrasfusioni ed anabolizzanti , in alcuni casi [ forme autoimmuni in genere da farmaci ] sono efficaci i cortisonici , tuttavia in tali casi possono persistere manifestazioni emorragiche che possono portare a morte il paziente [ emorragia subaracnoidea ] per la persistente piastrinopenia che cagiona alterazioni dell’assetto emocoagulativo del paziente , altrimenti il paziente può morire per gravi  complicanze infettive quali indotte anche dall’uso di cortisonici con azione linfopenica ed immunodepressiva .

Con le emotrasfusioni possiamo far aumentare i livelli di Hb [ Emoglobina ] che scendono a livelli critici di circa 5 gr/dl [ indicazioni inderogabili alle trasfusioni sono livelli di Hb < a 6 gr/dl] ; inoltre si può in tali pazienti somministrare prednisone a basse dosi  ed androstenedione [ 1mg / Kg = 75-100 mg/die ] .

La aplasia midollare può essere clinicamente globale [ pancitopenia con midollo povero ]  oppure selettiva anche se evenienza rara  ed allora potrà essere eritroide [ PRCA] , mieloide o agranulocitica [ agranulocitosi ] e megacariocitica [porpora trombocitopenica amegacariocitica] .

Nelle forme globali distinguiamo le forme severe con G. B . < a 500/dl o mm3 , PTL < 20.000 mm 3 e midollo osseo ipocellulare [ biopsia midollare] ; se alla biopsia midollare manca la presenza di frustoli  essa risulta non valida né attendibile dal punto di vista diagnostico , a volte lo stato clinico del paziente rimane stazionario col semplice uso di Ab [immunoterapia passiva aspecifica], cortisonici, emostatici [ac. e-aminocaproico – tranexamico = Ugurol - Tranex etc..] ed emotrasfusioni con concentrati piastrinici e di emazie [ pappe piastriniche e\o di emazie ] .

Nel giro di 2-4 mesi i casi più gravi evolvono verso la morte in più delle volte per emorragie cerebrali oppure per infezioni da germi ab resistenti , rara è la evoluzione verso una Leucemia acuta  frequentemente associata alle forme da farmaci somministrati a scopo e dosaggi non terapeutico [ ex L.689/1981 – art 61-81 c.p. etc.. ] .

La eziologia può essere ricondotta a fattori idiopatici [ sconosciuti ; ex art 576-280 c.p. spesso somministrazione di mezzi venefici ] tra i più frequenti [ 80 % dei casi ] ; abbiamo poi le forme familiari [ Sindrome di Fanconi con fragilità cromosomica ] che porta ad aplasia midollare verso i 12 anni di età ed è una forma globale ; altra forma familiare è quella di  Diamond – Blackfan – Kaznelson  la quale può guarire facilmente essendo interessata solo la linea cellulare eritroide [ parziale ] , ne riconosciamo una forma giovanile[ 1°- 2° infanzia ] autoimmune in genere da farmaci ed una forma adulta in genere post virale ed anche essa autoimmune, entrambe sembrano guarire dopo Timectomia a dimostrazione che tale trattamento chirurgico risulta di significativa efficacia terapeutica in tutte le patologie autoimmuni e non solo nella miastenia grave .

L’uso di farmaci come i chemioterapici citostatici può portare ad una prevedibile aplasia midollare e lo stesso vale per le terapie radianti , inoltre alcuni farmaci come la aspirina e i neurolettici come gli psicofarmaci in genere usati per le criminose terapie di urto in violazione di DPR 309/1990 – L-689/1981 etc.. possono cagionare una imprevedibile aplasia midollare che di sovente  evolve verso una Leucemia Acuta .

Tra tali farmaci indiziati ricordiamo anche alcuni antibiotici usati in alte dosi di necessità come il cloramfenicolo usato contro le salmonelle , il cefoperazone che cagiona anche Antabuse negli etilisti cronici [ s. Reye ] quando usato ad alte dosi nelle angiocoliti gravi [ 16-18 gr/die] ; il cloramfenicolo [ bactrim ] cagiona in genere temporanea o meglio transitoria aplasia midollare eritroide con anemia mentre in taluni soggetti idiosincrasici può scatenare una aplasia midollare  globale , grave ed irreversibile che cagiona la morte del paziente in poche settimane .

Altri farmaci di questo genere sono alcuni farmaci antimalarici[chinino], antinfiammatori [FANS=Aspirina soprattutto] come la novalgina [ indometacina  e fenacetina ] , che possono però causare aplasia midollare molto raramente per idiosincrasia ma molto di frequente in caso di loro uso prolungato e\o abuso terapeutico .

Possiamo avere aplasia midollare anche dopo infezione da virus epatitico di tipo b – C e non A-B-C [ Virus F ] ; sono le più gravi forme di aplasia midollare anche se epidemicamente le più rare , esse portano rapidamente a morte il paziente; si associano a forme lievi di aplasie midollari spesso parziali alcune malattie autoimmuni [ connettiviti ]  come il LES ; rare sono anche le forme  da sostituzione come quelle in corso di mieloma multiplo o midollare [ plasmocitoma ] nonché le forme da carcinoma metastatico  diffuso .

La forma idiopatica oggi epidemicamente risulta la più frequente , la sua eziologia è sconosciuta o meglio non identificata e\o identificabile  malgrado molti autori accreditati in letteratura scientifica internazionale chiamano in causa  la infezione da parte di un poxvirus o un parvovirus.

La aplasia midollare può conseguire ad un danno delle cellule totipotenti del midollo ossea [ Steam cells] ; oppure il danno può colpire le cellule midollari già committed [ differenziate ] , nel primo caso le cellule committed possono apparire normali ma alterato sarà l’ambiente  midollare dove si svolge la emopoiesi , oppure secondo taluni autori la aplasia midollare può conseguire alla carenza di un fattore  umorale deputato al monitoraggio della maturazione cellulare  midollare [ forme parziali e\o selettive : carenza di PTL-GH ; epidermal GH etc.. fattori di crescita delle cellule labili o stabili ] .

Oggi dalla biologia molecolare si sa bene che la maturazione degli elementi cellulari avviene grazie a particolari stimolatori cellulari  nonché grazie a particolari e speciali interazioni cellulari ; infine alcuni autori hanno identificato anche la presenza di particolari inibitori umorali che aumentano nella loro [  ] in caso di aplasia midollare .

Il trattamento terapeutico consisterà in una terapia sostitutiva con trasfusioni [ anemia ] , Ab [ immunoterapia aspecifica passiva ] , antibiotici [ infezioni ] , concentrati piastrinici , prednisone a basse dosi ed ac. e-amino-caproico [ EACA = emorragie ] .

Comunque un soggetto aplasico difficilmente muore per una anemia essendo questa facilmente risolta con emotrasfusioni; ben più difficile sarà òaprevenzione delle infezioni per la difficoltà a trasfondere Globuli Bianchi per cui bisogna ricorrere alla Ab-terapia spesso ad alti dosaggi che può aggravare la aplasia midollare rendendola irreversibile .

Bisogna a tale uopo considerare e ricordare che la vita media del globuli rossi [ emivita ] e di 120 gg mentre quella dei globuli bianchi è di soli 2-3 gg per cui le trasfusioni non vanno fatte ogni 2 mesi [ 60 gg ] ma ogni 2 gg se non ogni giorno , inoltre su queste cellule sono espressi gli Ag del sistema maggiore di istocompatibilità [ HLA] che portano ad immunizzazione del soggetto o paziente quando egli si riprende dalla fase critica o acuta di malattia  per poi dare gravi reazioni immuni di emolisi .

Lo stesso discorso e problema vale per le piastrine di cui è difficile fare trasfusioni , esse durano 7-10 gg [ emivita] per cui bisogna fare trasfusioni ogni 4 gg , anche esse presentano Ag-HLA che causano reazioni immuni ; malgrado ciò qui bisogna necessariamente fare trasfusioni di concentrati piastrinici [ pappa di piastrine ] per ovviare alle mortali emorragie soprattutto cerebrali .

Possiamo anche ricorrere ad una terapia stimolante con anabolizzanti anche se la efficacia terapeutica di tali ormoni appare dubbia ed equivoca , frequenti sono i casi in letteratura scientifica di leucemie acute indotte dall’uso ed abuso di sostanze anabolizzanti .

Oggi si usa ancora il danazone un derivato progestinico che può dunque essere usato nelle donne facilmente  evitando i gravi effetti collaterali androgenici che tali terapie possono cagionare ..

Possiamo anche ricorrere ad una terapia immunosoppressiva con prednisone [ cortisonici : 1-2 mg xkd/die = 100 mg /die con terapia circadiana alle ore 8-15 e poi dosaggio a scalare al termine e sospensione della terapia ] per scongiurare il rischio di una leucemia acuta .

Alcuni Autori di estrazione chirurgica propugnano la esecuzione di una splenectomia ovvero l’uso di citostatici e siero antilinfocitario soprattutto per curare quelle forme cliniche che conseguono a malattie autoimmuni o turbe immunologiche come il LES [ connettivopatie da farmaci : Neurolettici -–Timolettici – MAO inibitori – sali di Litio etc.. ] .

I cortisonici sono tra i pochi immunosoppressori  non citostatici come la ciclosporina A farmaco usato anche per evitare il rigetto dei trapianti di organi malgrado dotata di elevata nefrotossicità , in questi casi i cortisonici come il prednisone devono essere usati ad alte dosi ; infine tra i citostatici maggiormente usato ricordiamo la Azatioprina [Imuran 1-2 mg /kg/die = 100 mg pro die ] mentre i sieri antilinfocitari più usati sono l’ALG e l’ATG.

Tale terapia spesso porta ad una grave linfopenia però ha una certa efficacia clinica anche in forme gravi di aplasia midollare per la sua azione stimolante midollare reattiva [ rebound ] .

Terapia di soluzione della aplasia midollare severa è il Trapianto di Midollo Osseo che va Necessariamente eseguito tra soggetti istocompatibili [ consanguinei ed affini ] onde evitare reazioni di tipo GVHD di rigetto del trapianto contro l’ospite [ graft vs host disease ] ; esso se eseguito tra gemelli preferibilmente monocoriali , germani o con fegato fetale ha elevate probabilità statistiche di successo .

I soggetti devono essere giovani con meno di circa 30 anni di età perche nei soggetti anziani [ over 60 aa ] e nei vecchi ottuagenari o centenari  [ over 80 –100 aa] esso non ha efficacia clinica e deve essere effettuato obbligatoriamente tra soggetti HLA compatibili [ della stessa razza e\o gruppo etnico . razza ebrea – negra – caucasica  etc.. ] ovvero identici ; questa terapia va eseguita necessariamente nelle aplasie severe che porta inesorabilmente e spietatamente a morte il paziente nel giro di poco tempo malgrado il trattamento medico .
 

TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO

Consiste nella infusione e.v. di succo di midollo osseo da un donatore ad un ricevente irradiato cioè privato del suo midollo osseo ; si parla di trapianto allogenico , infatti oggi conosciamo molto bene il sistema maggiore ed i sistemi minori di istocompatibilità e dunque si comprendono le enormi ed abissali complicanze e difficoltà che incontra il Medico nell’eseguire tale tipo di trapianto.

Esso attechisce soprattutto in soggetti immunodeficienti che dunque non rispondono contro il trapianto [ rigetto del trapianto ] ; possiamo eseguire un autotrapianto quando il soggetto si autotrapianta per infusione il suo stesso midollo [autoinfusione ] ; questa autoinfusione si esegue in soggetti con neoplasie che richiedono terapie molto aggressive le quali distruggono il midollo il quale non può essere infuso dopo la terapia medica [ citostatici ] o radiante  se prima di iniziare questa non si esegue il suo prelievo.

Tale autotrapianto può essere eseguito in caso di leucemie in remissione completa in cui il succo midollare completo prelevato viene depurato delle cellule neoplastiche recidive  e si trapianta dopo irradiazione del paziente [ Burging] .

Il trapianto singenico si esegue tra gemelli omozigoti ma i più frequenti trapianti oggi eseguiti sono quelli allogenici cioè quelli eseguiti tra consanguinei HLA identici o compatibili [ Fratelli ] oppure possiamo anche ricorrere a congiunti non HLA identici oppure tra soggetti HLA identici [ della stessa razza ] ma non consangunei anche se però in questi ultimi due casi la possibilità di riuscita del trapianto risulta molto limitata soprattutta se si tratta di coniugi che si sono immunizzati tra di loro nel corso della loro vita sentimentale e\o sessuale [ contatti mucosi tra congiunti  coniugi ] .

Tale trapianto trova la sua applicazione in caso di aplasia midollare severa che causa morte del paziente  nel giro di poco tempo utile per poter agire efficacemente [ trapianto salva vita ] ; nelle anemie aplastiche conviene attendere e soprassedere [ Wait and see ] prima di ricorrere a tale pericolosa procedura terapeutica .

Si esegue il trapianto di midollo osseo anche in caso di leucemia acuta a cattiva prognosi [ prognosi infausta ] ; nei bambini in genere la LLA va in remissione completa per cui non c’è necessità del trapianto , in altri casi invece c’è la necessità di eseguire tale trapianto quando la leucemia è in remissione ed il soggetto ha meno di 30 aa di età onde garantire la riuscita del trapianto .

Le LLA dei bambini possono avere una cattiva o infausta prognosi cioè non rispondere alla terapia medica né precocemente né tardivamente ed in entrambi i casi urge un TMO di necessità e di urgenza .

Il trapianto è necessario anche in caso  di soggetto con LMC il quale dopo un periodo di tempo variabile svilupperà una letale ed irreversibile crisi blastica ; inoltre tale tipo di terapia risolve con essficacia cliniche anche alcune forme di immunodeficienze congenite in cui non sussiste neanche la necessità di irradiare il malato il quale non rigetterà il trapianto .

Si può eccezionalmente ricorrere al TMO anche in caso di morbo di Cooley [ beta talassemoa Major ] che causa la morte del paziente intorno ai 20-30 anni di vita , pertanto anche in tali casi è consigliabile eseguire il TMO nei primi anni di vita.

Il TMO trova indicazioni anche in caso di malattie e patologie ereditarie a carico  del metabolismo  delle cellule del midollo osseo oppure in caso di tumori solidi chemiosensibili i quali scompaiono [ sono curati efficacemente ] con alte dosi di farmaci od irradiazioni che distruggono il midollo osseo del paziente  inducendone aplasia midollare.

Le fasi del trapianto consistono nel stabilire prima la sua corretta indicazione clinica , in seguito bisogna reperire un donatore che in genere manca [ 99% dei casi] per cui il trapianto non può essere eseguito se non viene ripristinata una adeguata e civile rieducazione militare della popolazione [ prelievo di organi e tessuti da condannati a morte soprattutto se si tratta di danno cagionato da consanguinei del paziente ex art 56-576 c.p.25-404 c.p.m.p.103 u.c cost italiana –15 cost. Spagnola etc…] .

Tale discorso cambia quando si tratta di anemia aplastica in cui si cerca un donatore tra i non consanguinei ; in seguito si esegue il condizionamento cioè la eradicazione del midollo del ricevente per evitare il rigetto del trapianto ; tale fase e procedura non è necessaria nei soggetti affetti da immunodeficienza.

Dopo il condizionamento si esegue il trapianto , in seguito il soggetto deve subire un isolamento inverso protratto perché tale soggetto è completamente immunodepresso , eseguiamo dunque un isolamento inverso e protratto che deve durare circa 2-8 settimane per evitare il contatto del soggetto trapiantato con germi ambientali .

Una delle complicanze da prevenire sarà la areazione di rigetto del trapianto contro l’ospite [ GVD = Graft versus host disease ] ; che è patognomonica di tale tipo di trapianto in quanto le cellule immunitarie del trapianto riconoscono come non – self le cellule degli organi e tessuti dell’ospite trapiantato e dunque contro di esse reagiscono .

Per evitare tale fenomeno avverso si usano farmaci cortisonici e la ciclosporina A i quali sono farmaci immunosoppressori poco mieloinibitori e che dunque non causano mancato attecchimento de trapianto .

Il condizionamento può essere eseguito con 40 mg di ciclofosfamide ed eseguendo il trapianto dopo 4-5 gg circa oppure con una irradiazione totale del paziente e trapianto dopo circa 3 gg , la ciclosporina va somministrata dal giorno dopo il trapianto e permanentemente ricordando tuttavia che tale farmaco è dotato di significativa nefrotossicità .

Il prelievo va eseguito rispettando rigidamente le regole della asepsi ed antisepsi ; si prendono 700-1000 ml [ 1 litro ] di succo midollare smidollando dunque il donatore compatibile e consenziente ; la procedura richiede circa40-50 punture ossee sulle creste iliache  o sternali in narcosi o anche anestesia locale [ peridurale a sella ] che dura circa 2 ore , successivamente si procede al trattamento tramite infusione endovena nel ricevente eparinizzato .

In alcuni casi il donatore ha sviluppato infarti e infezioni presso le sedi di puntura ma in genere tale procedura non è pericolosa nel soggetto donatore e nel ricevente tranne nei casi di Leucemie Acute ABL positive in cui il consanguineo dopo il dono ha generato una LMC reattiva alla deplezione parziale midollare.

Il succo midollare dopo il prelievo viene ad essere ultrafiltrato e depurato prima della trasfusione nel ricevente che comunque durante la procedura di infusione va eparinizzato per evitare la azione delle residue piastrine circolanti .

Quando il donatore ed il ricevente non sono compatibili per il sistema ABO bisogna prelevare dal ricevente i Globuli Rossi  e le agglutinine [ plasmaferesi ] per rendere fattibile il trapianto .

Terapie di supporto saranno l’isolamento inverso del paziente , bisogna sterilizzare la cute e l’intestino del trapiantato , pertanto bisogna somministrare antibiotici , antifungini e farmaci antivirali per evitare le infezioni da virus endogeni [ Herpes Virus ] . Spesso bisogna anche trasfondere emazie e piastrine soprattutto se sussiste ritardo dell’attecchimento del TMO e ricorrere alla NPT [ nutrizione parenterale totale ] ; un insuccesso terapeutico del trapianto può portare a gravi emorragie , infezioni e tossicità da farmaci usati ad elevati dosaggi terapeutici [ vicini a DL 50- DL 100] .

Diverse sono le sequele di un mancato o ritardato attecchimento del TMO , di un rigetto o di una GVHD che anche possono portare ad insuccesso del trapianto [ complicanze precoci ] .

Tra le complicanze tardive possiamo avere polmoniti interstiziali da virus respiratori , una occlusione delle vene cave o sovraepatiche [ ipertensione portale distrettuale e\o sindrome di Budd Chiari ] ; raramente nei bambini abbiamo ritardo della crescita , carie per aumento della flora batterica cariogena del cavo orale , cataratta , invecchiamento precoce , danni alle gonadi e la insorgenza di una nuova neoplasia in genere di tipo leucemico .

Per valutare la riuscita del trapianto si ricorre a markers cromosomici , tale procedura risulta facile in caso di sesso diverso tra donatore e ricevente o quando il ricevente è affetto da patologie cromosomiche [ Down con cromosoma Filadelfia ] per la presenza o meno dei corpi di Barr o dei Filadelfia, a tale scopo si può anche ricorrere ad Ag eritrocitari  o di enzimi specifici .

La GVHD spesso attacca il ricevente in forma acuta o iperacuta il fegato , la cute , l’intestino mentre nella forma cronica sono colpiti quasi tutti gli organi con malattie autoimmuni simili a quelle della sclerodermia [ GVHD cronica . Sclerodermia Like ] in cui sono prodotti Ab contro il collageno .

In tali casi se il TMO ha già attecchito si può ovviare a ciò dando farmaci immunosoppressori,  alla fine degli anni 80 esistevano soltanto circa 200 centri in tutto il mondo specializzati ed attrezzati per eseguire TMO, in Italia esistevano solo due centri  pionieri a Cesena e Pesaro , oggi la procedura è fattibile od organizzabile in tutti i centri specialistici di ematologia sparsi sull’intero territorio nazionale.

Comunque anche quando il TMO va considerato riuscito il paziente non va dichiarato guarito perché si possono avere complicanze tardive o recidive di leucemie che derivano dalla stesse cellule trapiantate anche se ciò risulta evenienza rara salvo i casi sopra argomentati per la fattispecie riferiti a trapianti tra consanguinei ABL positivi .

Esperienza clinica Personale e Casistica clinica :

In genere la riuscita di tale TMO ovvero di tale terapia è  maggiore  se eseguita in soggetti giovani rispetto a Persone più avanzate di età ; in genere il trapianto riesce in soggetti con meno di 30 anni di età ; comunque la esperienza clinica dello scrivente su 21 casi osservati impone puntualizzare che la riuscita del trapianto è funzione della patologia di base che ne pone indicazione clinica ; infatti nei 21 casi osservati soltanto un paziente di 40 anni di età ha goduto di successo terapeutico ad oltre 30 anni di distanza dal TMO eseguito per una aplasia midollare da farmaci [ aspirina ] ; tutti gli altri pazienti osservati per la maggiore splenectomizzati [ tranne due coniugi e la madre di uno di essi totale tre casi clinici]  non hanno goduto di tale procedura terapeutica  degenerata nel mortale insuccesso entro mesi tre . in tutti i casi anche se si trattava di pazienti over 40 anni di età va segnalato che tutti erano affetti da patologia ematologica non indotta da farmaci ma probabilmente geneticamente determinata come carattere mendeliano ereditario o come fattore di rischio familiare.
 

Naples Italy 

21 Gennaio 2005 -Review 21 Gennaio 2023

Revision 27 Mai 2025

F.To Dr. Alessandro Finelli MD - PhD

All Rights Reserved