IMMUNOLOGIA CLINICA

LES

Tale malattia  ad eziologia ignota interessa estesamente il sistema immune  e la sua prognosi è molto sfavorevole ; si ha infatti compromissione del sistema immune e del tessuto connettivo per cui ne conseguono lesioni a carico di tutti gli organi ed apparati  con fasi di riacutizzazione e remissione nell’andamento cronico degenerativo dello stato di malattia .

Il Lupus eritrematoso Discoide (LED) interessa la dermatologia e si manifesta con lesioni cutanee prevalentemente di colore roseo che esitano in cicatrici rilevate ad evoluzione benigna malgrado i caratteri biologici della malattia siano simili a quelli del LES.

I pazienti affetti da Les presentano un colorito rosso del viso (guance e naso) ; inoltre presentano lesioni vasculitiche  che interessano il microcircolo di tutti i distretti corporei (vasculite necrotizzante da microcclusione vascolare ) . Tali individui vanno incontro a polisierositi (sierositi fibrinose ) con frequenti pericarditi recidivanti e persistenti ( Dressler like syndrome ) che rappresentano spesso i primi sintomi che caratterizzano l’esordio clinico del LES ; oggi tali forme spesso asintomatiche  poiché di modesta entità clinica possono essere facilmente diagnosticate con adeguate metodiche strumentali come la ECOCARDIOGRAFIA .

Nelle forme cliniche cronico recidivanti le lesioni cutanee tendono a cicatrizzare ; nelle persone anziane si hanno lesioni cutanee nelle zone esposte ai raggi solari ultravioletti (UVA) che aggravo la sintomatologia di questo LES.

Spesso i pazienti presentano dita gonfie  , affusolate , arrossate e con lesioni vasculitiche  ; lo stesso avviene agli arti inferiori dove  i sintomi si manifestano in  modo molto più grave  e precoce essendoci qui vasi di piccolo calibro ( microcircolo)  che facilmente trombizzano.

Alcuni pazienti vanno incontro ad alopecia con rarefazione dei capelli per sofferenza vascolare cutanea che scompare col trattamento della malattia ; la malattia è inoltre più frequente nelle donne (90%) rarissimi sono i casi maschili.

La lesione discoide in alcune donne può essere circoscritta o diffusa con bordi sempre netti , lesione rilevata e di colore roseo .

La incidenza di tale malattia è aumentata di due tre volte negli ultimi trente anni ed attualmente è di 8casi x 100.000 abitanti x anno , La sua prevalenza clinica (% dei casi totali ad un certo periodo su campione di osservazione ; quando la malattia è rara tasso di prevalenza % e tasso di incidenza cumulativa % COINCIDONO) è aumentata di 2-3 volte come la incidenza che attualmente sembrerebbe essere addirittura  arrivata al 50% del campione di osservazione ( pazienti in trattamento con segni clinici di malattia ) ; pertanto in tale caso intendiamo la prevalenza di malattia la % dei casi di malattia che risponde al trattamento medico.

Il 90% dei casi sono donne evidententemente per la influenza di fattori ormonali ; infattila malttia si manifesta clinicamente tra i 20 – 40 anni di età raro è l’esordio prima del menarca o dopo la menopausa . Nel passato la sopravvivenza del 50% dei malati ( prevalenza della malattia) non superava i 4 anni per cui l’esito e la prognosi della malattia era infausto .

Negli ultimi anni tale malattia se curata soprattutto con farmaci immunosoppressori e\o corticosteroidi la sua prognosi può essere enormemente migliorata infatti si può ottenere il controllo della malattia e prognosi fausta quoad vitam et valetudinem nel 40% dei casi ; il rimanente 10 % dei casi risponde parzialmente alla terapia medica con fasi di recrudescenza della malattia alternate a fasi di remissione.

I corticosteroidi oggi   rappresentano i farmaci principi per la cura cura di quasi tutte le malattie immunitarie  ; la sopravvivenza dipende dalla prognosi ossia dalla presenza o meno di nefrite associata ; infatti in questo caso la sopravvivenza del paziente è molto più bassa . Negli uomini per ragioni ignote la prognosi della malattia è molto più infausta ; la patogenesi della malattia prevede una predisposizione genetica ( familiarità) , fattori ambientali ed ormonali . Si è infatti osservato che esistono famiglie  predisposte ereditariamente  a tale malattia  ; tra i fattori ambientali ricordiamo la continua esposizione  ai raggi solari (Ultravioletto A : UVA)  ; l’influenza del fattore ormonale è evidenziata dal dato epidemiologico che  la stessa predisposizione alla malattia appartiene al sesso femminile .

Le lesioni anatomo patologiche riconoscono una patogenesi immunitaria ossia si hanno tramite l’azione del sistema immune  che è alterato nella funzione dei T-linfociti suppressor  che può determinare una eccessiva attività  dei linfociti B  produttori di anticorpi con attivazione dei  macrofagi  , linfociti Killers etc…. Il paziente aumenta enormemente la fisiologica bassa produzione di auto-Ab che in caso di Lupus sono rivolti contro numerosi Ag nucleari detti del complesso ANA ; abbiamo poi aumento del titolo di auto anticorpi contro muscolo liscio e contro i mitocondri . Soprattutto dalla eccessiva produzione di auto Ab anti nucleo ne scaturisce una reazione da ipersensibilità da cui ne deriva lesione tessutale . Secondo la classificazione di Gell e Coombs  delle reazioni autoimmuni  nel LES l’azione patogena è svolta ramite rezioni immunitarie da immunocomplessi cioè con reazione di ipersensibilità di tipo III ; rara è la azione citotossica di tipo II diretta da autoanticorpi e di tipo I (reaginica )determinata dalle IgE dei granulociti Basofili e Mast Zellen , non descritta in letteratura è quella da ipersensibilità ritardata di tipo IV ossia cellulo mediata . In realtà il LES è una vsculite perché il paziente muore a seguito di lesioni irreversibili a carico del’apparato vascolare renale ( Glomerulonefriti ; Nefrosi ) cardiaco  (coronarite) e cerebrale ( vasculite cerebrale) . Il danno endoteliale si verifica in presenza di eccesso di Ag condizione in cui si formano immunocolplessi che precipitano in alte [ ] ed attivano il sistema del complemento formando le anafilotossine C3a – C5a (p.m. 15.000 Daltons) che richiamano cellule della infiammazione  fungendo da fattori chemiotattili dei granulociti neutrofili , eosinofili e macrofagi (citochine)   di cui stimolano la liberazione  secretiva  di radicali liberi dell’ossigeno che causano danni alle membrane e nuclei delle cullule bersaglio nel caso specifico endoteliali per cui il vaso viene invaso dalle cellule infiammatorie che lo trombizzano soprattutto quando è di piccolo calibro .

Il vaso trombizzato evolve verso la fibrosi se non si ricanalizza subito per cui avremo ischemia da occlusione del vaso e necrosi tessutale che a livello dei tessuti degli organi nobili quali il cervello , il cuore ed il rene  evolvono verso l’exitus finale del paziente.

Fattori genetici sono stati individuati ed evidenziati  nel ceppo di topo NZB che è predisposto ad infarti da vasculiti lupica ; lo stesso discorso vale anche  per gli studi effettuati su gemelli omozigoti e per gli studi effettuati su alcune famiglie in cui vi è il deficit quantitativo e\o qualitativo di taluni fattori del complemento  come il C2 ed il C4 ( associazione con specifici HLA) . Tra i fattori ambientali ricordiamo agenti fisici (raggi U.V.) , biologici quali virus e batteri che alterano lo stato immunologico come i retrovirus etc….

I raggi U.V dannosi sono quelli con una banda di 360 – 390 nm (nanometri) pertanto tali pazienti devono evitare l’esposizione ai raggi solari ; infine dobbiamo segnalare taluni fattori chimici predisponenti verso la malattia come farmaci che causano sindromi LES like tra cui ricordiamo la alfa metil Dopa (antipertensivo), la isoniazide (anti TBC), e taluni anticonvulsivanti .

Tra i fattori ormonali ricordiamo la prevalenza della malattia nelle donne in cui sono presenti elevati livelli di estrogeni e progestinici nonché l’utilizzo di anticoncezionali orali .

Quando l’eccesso di Ab determina formazione di immunocomplessi questi possono arrivare a rappresentare anche il 30 – 40 % delle proteine ematiche.

Dunque in tali pazienti ritroviamo in circolo Ab del complesso ANA cioè rivolti contro Ag nucleari che oggi sono stati in gran parte identificati ; ne abbiamo infatti 5 tipi e sono :

1. quelli rivolti contro il DNAnativo (anti DNA nativo) con cui ci è consentito di monitorare lamalattia e seguirne il Follow–up dosandone il titolo
2. l’antidesossiribonucleoproteine (anti istoni ed introni  tipici del LES dafarmaci)
3. anticardiolipine responsabilidi gravi vasculiti letali e della fala positività ai test per lasifilide (VDRL , FTA –ABS , TPHA )
4. l’anti muscolo liscio odantimembrana nucleare  che varia nelle diverse  forme di LES
5. l’anti ribonucleoproteinenucleare responsaile i vrie collgeopatie

La presenza di antidesossiribonucleoproteine si ha nel 10% di persone  che assumono farmaci che cusano sindromi LES Like ; spesso in altre connettiviti come la sclerodermia  sono repertabili anticorpi anti nucleo (ANA) presenti anche nel LES.

Con tecniche di immunofluorescenza  si possono identificare i vari immunocomplessi che si formano in caso di Les e con teciche radioimmunologiche (RIA) e\o immunoenzimatiche (ELISA) andarli  a titolare . Gli autoanticorpi sono rivolti anche contro altre numerose componenti del nostro organismo ; ne abbiamo alcuni anti cellule ematiche che portano a leucopenia , anemia e trombocitopeni ( pancitopenia idiopatica autoimmunitaria ) ; abbiamo poi auto anticorpi rivolti contro costituenti citoplasmatici (microsomi , mitocondri)  e componenti nucleari come quello anti-SS  (Syndrome of Sjogren) ; infine abbiamo Ab rivolti contro proteine plasmatiche ed organo come la Tiroide , il SNC , il muscolo liscio etc…

In base a ciò possiamo fare diagnosi di LES e comprendere il significato della sintomatologia che lo distingue ; all’inizio della malattia abbiamo sintomi come : artralgie e\o artrite (55%) ,lesioni cutanee (20%) , nefrite (5-10%) ,interessamento del SC (5%) , sierositi (5-10%) , febbre (5-10%) , anemia (2%) , piastrinopenia e leucopenia (4%) , rari sono altri sintomi (1%) come una certa astenia, tromboflebiti ,polmoniti ,vomito , fenomeni Raynaud like , falsa positività alla reazione di Wasserman  ; la malattia presenta andamento cronico progressivo con coinvolgimento dei vari apparati .

Nelle fasi avanzate di malattia  avremo  lesioni muscolo – articolari  nel 95% dei casi con artralgie , artrite , mialgia , polimiosite etc.. ; abbiamo lesioni cutanee nell’80% dei casi con rush cutanei , fotosensibilità , alopecia , vasculite , fenomeni Raynaud like  , distrofie tegumentarie (ulcere cutanee e mucose ) che possono simulare altre patologie con cui vengono in diagnosi differeniale (distrofie cutanee da arteriopatie croniche ostruttive per ATS , da flebostasi etc…).

Altri sintomi molto frequenti sono la febbre e la astenia ( 80%) mentre lesioni molto frequenti negli stadi avanzati sono quelle ematologiche (85%) come la anemia con Hb<11gr% , la leucopenia con 4500 leucociti \ mm3 , trombocitopenia con < 100.000 piastrine \ mm3 ; abbiamo poi disturbi del SNC come cefalee , convulsioni , coree , meningiti , neuropatie periferiche , disturbi del tono dell’umore con turbe comportamentali  e della personalità dell’individuo che da atteggiamenti comportamentali reattivi scaturisce ,  turbe della personalità che di frequente spingono tali individui al SUICIDIO ovvero determinano pessimi rapporti tra medico e paziente (60%).

Le lesioni renali si hanno nel 50% dei soggetti  e possono essere  di tipo diffusiìo , membranoso , focale , possiamo anche avere una s. nefrosica (20%) ed insufficienza renale (10-20%).

Vengono tardivamente colpiti anche il polmone  (60%) con pleuriti , polmoniti lupiche , con interessamento nodulare periferico ed unilaterale difficile  da diagnostiare radiologicamente noncé fibrosi interstiziale con un quadro spirometrico di broncopneumopatia cronica restrittiva; possiamo infine avere interessamento cardiaco nel 50% dei casi con pericardite , miocardite , endocardite di Libman –Sacks  (10%) e disturbi della conduzione per interessamento del miocardio specifico.

Le lesioni a carico dell’apparato digerente prevalgono nel 45% dei casi  anche se spesso i sintomi sono aspecifici e non sempre ben valutati dal paziente ( anoressia , nausea, vomito etc..)

Oggi la diagnosi di Lupus si effettua con i criteri dell’ARA ( AMERICAN RHEUMATOID ASSOCIATION) che ha una sensibilità e specificità del 96% ; essi sono:

1. rush cutanei al viso
2. lupus discoide
3. fotosensibilità a 360-400nm
4. ulcere orali e\onasofaringee
5. artrite
6. manifestazioni al SNC(convulsioni e psicosi)
7. sierositi ( pleuriti epericardite)
8. danno renale (protenuria>0.5gr/die protratta)
9. manifestazioni ematologiche
10. reperti immunologici
11. Ab del complesso ANA(testdella sifilide falsamente-positivi)

• Per fare diagnosi devonoessere presenti 4 o più di tali criteri simultaneamente oinsequenza ; oggi possiamo distinguere un Les di grado lieve ,moderato o grave  in base a cui possiamo prevedere la prognosi edindirizzare la terapia da allestire.

Le forme lievi si manifestano con interessamento cutaneo ed articolare (rush cutanei ed artriti ) e la sua evoluzione è generalmente benigna  ; le forme moderate si manifestano con febbre  calo ponderale  , interessamento polisierositico ed alti valori degli Ab anti – DNA (aumento dei loro titoli di circa 10 volte ).

Le formi gravi esordiscono con lesioni del SNC (attenzione all’uso di farmaci con azioni lupodi che se somministrati in soggetti con forme lieve e\o moderate possono determinare lesioni personali gravissime ex art 590-583c.p. con gravi risvolti medico legali) , un interessamento vasculitico , nefropatie , danni emaologici e la loro prognosi sarà alquanto infusta. Tutti i pazienti con LES devono essere sottoposti  a biopsia renale  per stabilire  il grado dell’interessamento e danno renale  che può essere focale , diffuso o membranoso . Nelle forme più gravi il danno renale evolve verso la S. nefrosica  o la uremia ; ciò può essere indagato con tecniche di immunofluorescenza ; con la ecocardiografia in M-B mode  si ricerca la eventuale  versamento pericardico che non appare all’esame  rx diretto del torace se di lieve entità (aia cardiaca nei limiti della norma).

Tali indagini strumentali sono essenziali per porre diagnosi ed indirizzare correttamente la terapiache deve esere ben precisa per ogni stadio e grado di malattia .

Dunque la terapia i tale malattia varia in funzione del grado di gravità ; le forme più banali si manifestano con rush cutanei ed artralgie  ; le forme moderate con polisierosite e le forme gravi con affezzioni renali e del SNC . Gli auto Ab prodotti in corso di LES  sono IgG che passano per via placentare e raggiungono il prodotto del concepimento ( feto) quando la malattia colpisce giovani donne gestanti ; si avranno in tali casi danni fetali a carico dell’apparato cardiocircolatorio con malformazioni cardiache congenite o con BAV ( blocco atrio ventricolare ) congenito non compatibile con la vita postnatale ma reversibile e\o evitabile entro certi limiti eliminand le IgG della madre  anti ANA con plasmaferesi . Ciò spiega perché tali donne vanno facilmente icontro ad aborti sia per i danni fetali non compatibili on la vita sia per i fenomeni vasculitici che possono interessare la placente ; inoltre durante la gravidanza si assiste ad una acutizzazione della malattia per una variazione dell’assetto ormonale della donna , pertanto in tali donne vanno sconsigliate le gravidanze  soprattutto nelle forme cliniche gravi.

Si sconsiglia la gravidanza in caso di danno renale  o quando sono assunti > 15 mg\die di prednisone  negli ultimi sei mesi ; bisogna anche evitare l’uso di pillole anticoncezionali poiché tali ormoni influenzan negativamente la eziopatogenesi di tale malattia .

La terapia dunque nelle forme lievi consiste in riposo , supporto psicologico , 

evitare esposizioni a raggi solari ed usare creme protettive  contenenti acido paraminobenzoico (PABA) , pertanto si ricorrera ad una terapia non medica onde evitare l’uso di farmaci che possono aggravare la patologia lupoide soprattutto se trattasi di antipsicotici (spesso fotosensibilizzanti).

Si può anche ricorrere all’uso di terapia medica  con aspirina per os ogni 4-6 ore ( 4-6-gr/die) mantenendo la salicemia  tra 15 e 25 mg % ; si può anche usare un altro antinfiammatorio non steroideo (FANS) cioè l’idrossiclorochina (Plaquenil 250 mg x2 x os per 2 settimane ) osservando se abbiamo o meno miglioramento della sintomatologia .

Nel primo caso si riduce la dose a 250 mg \ die , nel secondo caso si sospende la somministrazione ; tale terapia va protratta per circa 6 – 9 mesi , eventualmente si può usare il prednisone  in dose di 10-15 mg x os  riducendo poi il dosaggio ad 1mg \ settimana .

Nelle forme moderatamente severe  (interessamento sierositico ) dobbiamo dare prednisone al dosaggio di  40- 60 mg \die x os  ; se la sintomatologia regredisce si riduce il dosaggio a scalare cioè si riduce di 5mg\ 4-5 gg ; quando si raggiungono i 25 mg\die  si riduce di 2.5 mg\4-6- gg ; quando si raggiungono i 15 mg \ die  si riduce di 2.2 mg \ settimana  fino ad eliinare il farmaco .

Tale tecnica di somministrazione a scalare rappresenta una delle tante strategie di somministrazione di corticosteroidi proposte dalla recente letteratura ; molti pazienti con la summenzionata tecnica hanno riacutizzazioni quando si raggiungono i dosaggi di 10 - 15 mg \ die.

Dunque la terapia steroidea va ridotta gradualmente per evitare effetti rebaund , si preferisce usare il prednisone ad emivita media  onde evitare alterazione dei ritmi circadiani di secrezione endogena di corticosteroidi da parte della zona fascicolata del corticosurrene  .(somministrare alle ore 8 – 15 )

Nelle forme severe di malattia si somministrano 60 mg \ die x os di deflazacort in 2 – 4 dosi ( cp 30 mg h 8 e 15) per 1-2 settimane  e se necessario si può aumentare il dosaggio da 1 mg\kg\die a 2mg\kg\die  cioè fino a 100mg\die in due – quattro somministrazioni. Nei casi gravi poi possiamo ricorrere alla plasmaferesi , leucoforesi ed alla pulse terapia  somministrando elevati dosaggi di metil – prednisone  ev. ( 1 –2-gr )  in un ora per circa sei giorni e poi si prosegue  con 2 mg \ kg di peso corporeo x os  per poi ridurre a scalare gradualmente il dosaggio ; ciò si esegue soprattutto quando subentrano complicanze renali o cerebrali ; la nefrite lupica terminale  va curata con emodialisi per ridurre i  livelli di Ab anti DNA nativo o anti – nucleari e per far aumentare  il livellodel profilo complementare , in casi più gravi bisogna ricorrere al trapianto renale.

Tale terapia immunosoppressiva presenta effetti collaterali legati all’uso di tali corticosteroidi ; essi vanno distinti dalle complicanze legate all’evoluzione e decorso della malattia e non sempre presenti e come tali vanno considerate complicanze iatrogene ; tra ali effetti collaterali \ complicanze ricordiamo l’abitus cushinoide  , l’acne , l’insonnia , l’iperreattività emotiva , irritabilità , aggravio della modificazione della personalità e slatentizzazione di quadri psicotici reattivi , incremento ponderale ed irsutismo.

Complicanz lee all’uso di cortisonici sono le infezioni , il diabete mellito , psicosi steroidea  , necrosi asettica ossea  (10 – 15 % dei casi al femore [testa] e ginocchio), osteoporosi , cataratta , ulcera peptica ed emorragia gastroenterica (1,8 – 0,8  dei casi).

Per tale ragioni oggi l’ARA propone la sostituzione dlla terapia steroidea soprattutto nelle forme gravi che richiedono tratamento cronico con altri farmaci immunosoppressori con minori effetti collaterali sistemici quali la ciclofosfamide (endoxan) e l’azatioprina ( imuran ) al dosaggio di 1mg\kg\die in duplice somministrazione.

IMMUNODEFICIENZE

Dobbiamo distinguere  le forme congenite da quelle acquisite ; il 50% di esse comportano una carenza di Ab (antibody = Morbo di BRUTON) ; abbiamo poi quelle da carenza di granulociti neutrofili e monociti ( 20%) , quelle da deficit selettivo di linfociti , le forme miste e le rare deficienze complementari complesse (1%).

Le forme miste  o combinate  sono le più gravi e spesso esitano nella morte del paziente per lo più trattasi di soggetti neonatali essendo nel più dei casi forme congenite.

Il morbo di Bruton ( agammaglubulinemia congenita legata al cromosoma X  eterocromosomica recessiva ) comporta carenza di Ab da assenza di B linfociti per cui i pazienti , generalmente pediatrici possono avere paralisi flaccida  da parte del virus attenuato utilizzato per la vaccinazione antipoliomelite .

Spesso essi sono asintomatici e non vanno facilmente incontro  ad infezioni ripetute ; altro sintomo caratteristico è una artrite giovanile simmetrica e bilaterale delle ginocchia .

Le immunodeficienze relative ala immunità cellulo mediata  di tipo T (s. di De George congenita od aplasia timica congenita) si menifesta spesso con la  presenza di tubercolosi polmonare  resistente  alla terapia con antibiotici.

La deficienza granulocitaria  si può manifestare clinicamente con verruche diffuse a tutto il corpo ; nella sindrome di GIOBBE  abbiamo la formazione di ascessi freddi da stafilococco aureo che colpiscono soprattutto il collo e tendono a recidivare ed approfondirsi causando tragitti fistolosi spesso letali ; la sindrome è determinata da alterata funzionalità granulocitaria e del compartimento T linfocitario ( imminodeficienza funzionale leuco linfocitaria T).

Un paziente con con immunodeficienza può avere un quadro clinico molto variabile non caratterzzato solo da infezioni ma anche da patologie croniche degenerative come la artrite asettica con artrosi e neoplasie varie.

Per comprendere una immunodeficienza dobbiamo  considerare  che le cellule  ematiche originano da una cellula staminale totipotente  la cui alterazione ad una pancitopenia aplastica incompatibile con la vita ; tali alterazioni possono essere più selettive quando interessano durante lo sviluppo ontogenetico ( embrionale e fetale ) dell’individuo come le cellule commited  e così via di seguito .

Cellule molto importanti per il sistema immunitario sono i monociti \ macrofagi attivati che cooperano con le cellule effettrici  della risposta immunitaria ; infatti loro ruolo è quello di fagocitare gli antigeni e dopo averli sottoposto ad iniziale processo idrolitico da parte degli enzimi lisosomiali esporlo sulle membrane alle cellule immunocompetenti ( recettori antigene \ antigene antiidiotipo[ Alex Himself] del sistema maggiore di compatibilità HLA  presente sui linfociti B ,granulocti basofili ecc..) associati agli antigeni self del sistema maggiore di istocompatibilità HLA per il riconoscimento dell’antigene non self.

Nel morbo di Bruton abbiamo un deficit dei linfociti B ma possiamo avere anche deficit selettivi dei linfociti che producono le varie classi di Ig ( immunoglobuline ).

Per fare diagnosi ovvero sospettare una simile patologia  bisogna considerare  le caratteristiche cliniche di queste patologie  ; in tali soggetti sono molto frequenti infezioni polmonari ricorrenti (ovvero delle alte e basse vie respiratorie )da parte di batteri che spesso si associano a sepsi  . Altra sede elettiva di formazione di focolai settici in tali pazienti sono le alte e basse vie urinarie .

Se la patologia è congenita abbiamo disturbi della crescita per diarrea cronica ed affezioni gastroenteriche  ; abbiamo poi sinusiti , mastoiditi etc… ricorrenti e cronico recidivanti .

Possiamo avere anche lesioni distrofiche dell’apparato tegumentario ovvero a carico della cute con alopecia  , candidosi etc…; recentemente è stato descritto in letteratura un elevato tasso di incidenza dell’esordio della patologia con   una polmonite da pneumocystis carini  diagnosticabile con la tecnica della impregnazione argentica dopo BAL ( lavaggio bronchiolo alveolare ).

Tale complicanza è molto frequente nelle forme di immunodeficienza  acquisite (AIDS) ; la diarrea cronica ad un certo malassorbimento da aumento del tempo del transito intestinale  oltre che disturbi idroelettrolitici ( disidratazione ed acidosi ipoKaliemica ) ; rare sono le bronchiectasie da carenza di anticorpi ( acquisite  o sacciformi ) ; occasionalmente abbiamo linfoadenopatie  , congiutivite cronica con infezione stafilococcica delle ghiandole palpebrali del Meibonio acuta prima ( orzaiuola) e cronica poi ( Calazio) , artrite , infezioni virali ed epatosplenomegalia .

Prevalgono le infezioni  batteriche su quelle virali rispetto agli individui sani dove prevalgono invece prevalgono quelle virali ( 99% WHO) ; per fare diagnosi sicura bisogna  eseguire esami di laboratorio  per valutare la immunità umorale e quella cellulo – mediata ( test immunologici) .

Bisogna nel primo caso eseguire una valutazione del quadro proteico elettroforetico ( QPE)  e verificare il rapporto albumina \ globuline infatti nella s. nefrosica in cui abbiamo perdita renale (protenuria ) sia di albumina che di globuline tale rapporto non è alterato .

Altro test immunologico da eseguire per valutare  la immunità umorale è il dosaggio selettivo frazionato delle varie casi di immunoglobuline , sottodosaggio dunque  dei livelli ematici delle varie classi di IG che variano in funzione dell’età del paziente . Possiamo anche andare a dosare le sottoclassi di IgG a volte associata a carenza di IgA . Col test di ELISA ( immunoenzimatico)   o con i RIA test (radioimmunologici) possiamo andare a dosare con elevata accuratezza diagnostica  i livelli delle IgE essendo ese nel siero presenti in basse [ ] nel soggetto normale .

In caso di diatesi allergica coi test radioimmunologici ( RIST radioimmuno sorbent test – RAST radio allergo  sorbent test ) possiamo andare a dosare il titolo totale di reagine IgE che si legano agli Ag anafilattici  (RIST) ed il titolo specifico di reagine IgE che si legano agli Ag specificamente testati (RAST) che determinano reazione anafilattica così da individuare  soggetti a rischio (con diatesi allergica ) e gli specici Ag ( allergeni ) verso cui è sensibilizzato e pertanto a rischio di esposizione . Altre banali indagini   utili per fare diagnosi di immunodeficienza degli anticorpi naturali anti A e\o B (antigeni dei gruppi sanguigni ) ; trattasi generalmente di IgM isoimmunizzanti  che non  aumentano in caso di S. di Wiskott Aldrich  ( eczema , trombocitopenia ed ipogammaglobulinemia essenziale \ idiopatica)  .

Aumentano o diminuiscono anche i normali livelli di  Ab naturali come il TAS (titolo antistreptolisinico) e la SCAT . Col test di Schick valutiamo il livello del titolo degli Ab anti polio , difterite , tetano e pertosse – morbillo – rosolia ed epatite ; in caso di timoma secondo taluni autori spesso associato ad immunodeficienza secondo altri invece raramente associato ad immunodeficienza  possiamo eseguire a scopo diagnostico una Rx o Tac del torace.

Infine per la diagnosi di immunodeficienza possiamo anche eseguire test in vitro per valutare  deficit di sintesi anticorpale  ; invece per la valutazione dello stato dell’immunità cellulo – mediata  del paziente dobbiamo andare  a verificare il valore assoluto di T – linfociti che si riduce in caso di AIDS conclamata  .

Dobbiamo poi valutare il valore dei  B-linfociti (10-15%) e quanti di essi hanno la IgM come marcatore  di membrana  o l’Ab HLA – DR segno di attivazione cellulare ( il gene del sistema di istocompatibilità DR nell’uomo è quello regolatore della risposta immunitaria : l’equivalente murino del gene IR ).

Dobbiamo quindi calcolare il numero ovvero il valore % dei T-linfociti (70%) e delle loro principali sottopopolazione : helper (OkT4+) , suppressor (OkT8+) , di maturazione (OkT3+OkT10+) etc….

Il retrovirus dell’AIDS riconosce come recettore  proprio l’Ag OkT4 espresso sulle membrane dei linfociti T-helper  adiuvanti le risposte immunitarie umorali e cellule mediate e che vengono distrutti dal virus.

Altre indagini immunologiche da eseguire in vivo sono i test cutanei che danno non risposta immediata ma ritardata (papula di 5 mm di diametro dopo 48-72 ore) e pertanto finalizzati alla valutazione della risposta cellulo mediata : Skin test con candida , PPD (derivati proteici purificati )  streptochinasi , streptodornasi , trichofphyton etc….

Infine possiamo valutare la risposta  proliferativa dei linfociti marcati con timidina tritiata  all’azione delle sostanze mitogene concanavellina A e fitoemoagglutinina .

Il rapporto Thelper e Tsuppressor normalmente è pari ad 1 mentre nell’AIDS è pari a circa 0.3  mentre nelle altre immunodeficienze circa a 0.9 –0.10 ecc…..

Dunque dobbiamo in caso di sospetto subito andare a dosare  le classi e le sottoclassi di IG , isoemoagglutinine , TAS ,SCAT , dobbiamo poi valutare  con la conta eritrocitaria (esame emocromocitometrico con formula leucocitaria ) e leucocitaria  il numero  di B linfociti e T linfociti e delle sottopopolazioni dei T linfociti   ed infine eseguiamo  test cutanei per testare la risposta cellulo mediata. In caso di patologia granulocitaria  dobbiamo eseguire test per valutare la efficacia della fagocitosi ( test funzionali fagocitari)  e chemiotassi  con la camera di Bolden e la capacità di produrre radicali liberi dell’O2 ( superossido dismutasi 0--)da parte dei fagociti , capactà che permette loro di esplicare azione battericida   (chenilaminescenza) . Infine con tecniche di dosaggio radioimmunologiche ( RIA test)  dobbiamo valutare se sussistono deficit parziali o totali dei fattori del complemento. Le forme più comuni di deficit anticorpali sono molto eterogenee ; tra le più diffuse  ricordiamo la ipogamaglobulinemia congenita legata al cromosoma X ( morbo di Bruton) che essendo malattia eterocromosomica recessiva legata al cromosoma x è trasmessa dalla madre ai figli maschi . Si ha qui arresto maturativo dei preB linfociti per cui mancheranno in circolo i B - - - --linfociti , tali pazienti presentano anche bassi livelli dell’enzima 5 alfa – nucleotidasi che rappresenta il marcatore per effettuare diagnosi prenatale sulle cellule del liquido amniotico (amniocentesi) ; infine tutte le classi di IG hanno valori < 10% rispetto ai soggetti normali .

Essa esordisce nei primi anni di vita con una forma comune variabile ed una tardiva perché si manifesta verso i 15 anni di età e si associa ad altre  malattie del sistema emopoietico .

Anche nella forma tardiva abbiamo carenza del circa 10% di tutte le classi di IG ; a differenza del Bruton nella forma comune variabile , nella forma tardiva abbiamo in circolo  B – Linfociti che presentano anche la 5 alfa nucleotidasi sia pure in quantità ridotta ; qui il difetto di maturazione dei B-linfociti avviene più tardi nella maturazione cellulare.

Spesso abbiamo anche un deficit selettivo di IgA che si riscontra con una frequenza di 1:700 donatori di sangue ; può essere asintomatico e\o associato ad altre patologie  ; normalmente le IgA sono < a 10 mg/dl ed il difetto avviene a livello della differenziazione dei linfociti che producono IgA . Nella sindrome da eccesso di IgE si associa spesso eccessiva produzione di altre Ig e carenza dei fattori del complemento  e di Ig antistreptococco che causa una sindrome  simile clinicamente a quella di GIOBBE  ( ascessi freddi da streptococchi ) ad eziopatogenesi sconosciuta.

Abbiamo poi la ipogammaglobulinemia transitoria della infanzia  ( compare il 1^-2^ anno di vita)  che non va confusa col Bruton malgrado clinicamente gli sia molto simile ( Bruton like syndrome) perché questa può causare con elevata incidenza morte dei bambini per gravi infezioni pediatriche ; sembra essere causata da una carenza di di Thelper .

Le  altre forme di immunodeficienza acquisita spesso selettive sono  molto rare. Possiamo avere anche forme severe combinate (SCID) ; tali patologie furono identificate nel 1970 nella loro eziopatogenesi e pertanto nosologicamente inquadrate tra le immunodeficienze ; si tratterebbe di carenza di un enzima presente nelle emazie  per cui  la prognosi quoad vitam di tali bambini in termini di sopravvivenza dipenderebbe dalle trasfusioni  a cui devono essere sottoposti.

Tale enzima è stato purificato e prodotto in vitro con la tecnica del DNA ricombinante per cui può anche essere somministrato così da evitare le gravi sepsi fulminanti letali che cagionano la morte dei pazienti similmente a quanto si verifica nei bambini splenectomizzati per trauma addominale .

Le sepsi fulminanti postsplenectomia hanno consentito di identificare tale fattore prodotto anche dalle cellule del sistema reticolo endoteliale della milza ; fattore la cui produzione oggi determina un diverso significato medico legale della splenectomia posttraumatica ovvero del  mancato reimpianto  di fettine di tessuto splenico in tasche omentali da parte del chirurgo di urgenza . Infatti per la summenzionata ragione la splenectomia è considerata non più lesione personale grave (imminente pericolo di vita etc…) bensì lesione personale gravissima intesa quale malattia certamente \ probabilmente insanabile ovvero perdita dell’uso di un organo ( essendo la milza organo impari ed il fattore non prodotto dalle cellule del SRE di fegato e midollo osseo) dal momento che la terapia con estratti  purificati del SIF (splenic immunostimulating factor) o prodotti analoghi di laboratorio non sembrano avere efficacia clinica a lungo termine. Oggi in vero sappiamo che possiamo avere forme variabili della SCID in cui si rileva carenza di Ab e T linfociti.

Nella s. di Wiskott Aldrich  abbiamo eczema , ipogammablobulinemia e trombocitopenia con eziologia sconosciuta  . Sconosciuta è anche la forma  di Nezelow ; nella atassia telengectasica abbiamo carenza di B e T linfociti ; nella S. di Di George  abbiamo ipoplasia timica congenita per alterazione dello sviluppo della 3^ - 4^ tasca branchiale con deficit  \ carenza della immunità cellulo mediata . Rare sono le immudeficienze T da timoma  ed il mughetto ( candidosi orale ) cronico ad eziologia sconosciuta che spesso viene confuso con la immunodeficienza  acquisita da AIDS in cui è quasi sempre associata candidosi e leucoplachia orogenitale.

Alla nascita la [ ] delle IgG è pari a quella presente nel siero della madre del feto ; poi esse tendono ad abbassarsi come le altre classi di Ig soprattutto le IgE ; ciò fisiologicamente dura per circa 1 anno mentre se il fenomeno si prolunga dobbiamo sospettare una ipoglobulinemia  transitoria o da morbo di Bruton . I valori normali delle IgG vengono raggiunti solo verso i 15 anni di età  ; molto lento è anche l’aumento dei valori delle IgA e delle IgE ; di  queste ultime si osserva un picco verso i 10 anni di età  epoca in cui bisogna evitare la esposizione ad allergeni i bambini che in tale età sono più esposti alla loro sensibilizzazione per il summenzionato substrato immulogico .

Il deficit selettivo di IgA è la più frequente (40%ç) deficienza primitiva  immunitaria ; la maggioranza dei soggetti sono asintomatici ma si possono avere infezioni respiratorie  ricorrenti (ç40% dei casi) ; malattie autoimmuni (10%) ; connettiviti (10%) , diarrea recidivante  e\o malattie gastroenteriche .

In realtà  la malattia è asintomatica solo nel 60% dei casi ed è una patologia speso combinata per cui molto più frequente di quanto si possa immaginare dal punto di  vista epidemiologico . Reperti costanti di laboratorio sono IgA < 10 mg/ dl (V.N. 75-520 mg%ml) ; IgE ridotte nel 50% dei casi ; presenza di anticorpi anti IgA ( 60% ) ; nel 90 % dei casi l’80% delle IgA B linfociti  ( linfociti secernenti IgA) sono immaturi e coesprimono IgD ed IgM sulle membrane cellulari.

Somministrare IgA non è adeguo perché sono innocue avendo breve emivita e si rischia di avere reazione di ipersensibilità  essendo presenti nel siero g anti IgA . I B-linfociti produttori di tali Ab sono immaturi perché si bloccano nel loro processo maturativo  ; possiamo avere un deficit selettio di IgA1 – IgA2 ( completo cioè mancano sia gli Ab sierici che secretori) ; possiamo avere un deficit combinato di  IgA ed IgG2 o IgG3 che è molto grave perché si associa  ad infezioni respiratorie  e ridotta funzionalità respiratoria  . Meno grave è il deficit selettivo delle IgA1 od IgA2 (secretorie o dimeriche ) ; bisogna pertanto sempre dosare  tali classi e sottoclassi di  di Ab nel siero e nelle secrezioni biologiche  le IgA2 per fare corretta diagnosi e stabilire la prognosi della malattia .

Nei pazienti asintomatici non si esegue alcuna terapia  ; da ciò se ne deduce perché bisogna studiare la natura ed entità del deficit immunologico . In caso  di deficit combinato  di IgA ed IgG2 – IgG3 con frequenti flogosi respiratorie  i pazienti vanno curati con somministrazione di Ig per via endovena . In tali casi si usano preparati con basse dosi di IgA per il pericolo di letali reazioni anafilattiche . In caso di deficit selettivo delle IgA bisogna rapidamente ed aggressivamente intervenire sui primi sintomi di malattia ossia infezioni specifiche (TBC etc..); tale immunodeficienza è molto frequente e va differenziata dalla agammaglobulinemia di Bruton o congenita legata al sesso ; la diagnosi può essere effettuata osservando il tracciato elettroforetico delle proteine sieriche dove rileviamo  una mancanza di gamma globuline (<0.1gr%ml V.N. ç 1.1 gr/dl)  . La forma congenita deve essere distinta da quella acquisita variabile che si manifesta in età più avanzata  ; il morbo di Bruton viene diagnosticato precocemnete in soggetti naschi e si manifesta con valori di Ig < al 10%.

Nel Bruton mancano in circolo linfociti B maturi ; il blocco della maturazione avviene  molto in alto ( preB – B maturi) ; la forma variabile  si manifesta in  entrambi i sessi in età più avanzata  ed i livelli di Ig hanno valori molto variabili . La forma variabile di patologia è molto comune  e la diagnosi differenziale  col Bruton si esegue rilevando in circolo un normale livello di B linfociti maturi ( ç 10-15%) . I bambini affetti da Bruton  spesso hanno poliomelite  da vaccinazione con virus attenuato che causa una paralisi flaccida ritardata ad andamento lento per lesione dei secondi  alfa motoneuroni di Monro ;  possiamo poi avere una artrite simmetrica alle ginocchia .

Clinicamente abbiamo frequenti gravi infezioni e severa atrofia dei tessuti linfatici ; i sintomi cominciano in età prescolare ( primo anno di vita) con infezioni ; si avrà giardiasi intestinale  con diarrea  ; i soggetti maschi  sono quelli colpiti e presentano affezioni gastroenteriche e\o respiratoria in maggiore frequenza rispetto ai coetanei sani . Presentano riduzione a < del 10% dei valori delle Ig ; sono normali i livelli di linfociti totali che sono anche normofunzionanti anche se immaturi per cui non abbiamo immunizzazione  .

I pazienti vanno trattati al bisogno e se di necessità con immunoterapia passiva specifica od aspecifica  con Ig ev. ogni tre  o quattro settimane  associata ad Ab terapia spesso anche profilattica; la malattia comunque essendo legata al cromosoma X si manifesta solo nei maschi e causa mancata maturazione dei pre B linfociti che comunque producono anticorpi anche se in ridotta quantità e con maggiore latenza.

La forma comune variabile può presentarsi in entrambi i sessi , è autosomica dominante e determina carenza o assenza di Ig ; compare più tardivamente (15 anni) e si presenta come malattia eterogenea  con sintomi respiratori o gastroenterici.  Sono alterati funzionalmente i B linfociti o i T linfociti (<helper e\o > suppressor)  forse per la presenza di Ab anti B e T  linfociti. La funzionalità di tali cellule in tali pazienti paradossalmente viene > ridotta rispetto ai soggetti sani dalla somministrazione di antibiotici raccomandata soprattutto in età pediatrica dall’OMS solo dopo 3-5- gg di sintomatologia che fa supporre un processo infettivo ( il 99% delle flogosi infettive epidemiologicamente sono di eziologia virale e qui l’antibiotico risulta controindicato proprio per le sue negative interferenze sulle cellule del sistema immunitario ) tranne nei soggetti a rischio dove urge profilassi antibiotica ( cardiopatici , immunodepressi ?)  .

Nella forma comune variabile comunque il quadro clinico come quello di laboratorio è molto variabile  ed eterogeneo ; alcune forme sono caratterizzate da iperattivazione  dei recettori H2 istaminici sui T linfociti per cui è esaltata la attività suppressor  pertanto possiamo usare in questi soggetti i classici farmaci anti istaminici ( anti H2) : cimetidina , ranitidina , famotidina etc…..

Tuttavia tali farmaci non vanno usati in eccesso onde evitare che un loro abuso possa determinare eccessiva soppressione dei linfociti T suppressor  e dunque la insorgenza di malattie autoimmunitarie .

VASCULITI

Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte ; la patologia vascolare più frequente è la aterosclerosi ; essa nelle fasi precoci comporta processi cronico degenerativi di tipo flogistico a carico della parete dei vasi sanguigni. Per vasculite intendiamo un processo flogistico che interessa  un vaso sanguigno ad eziologia alquanto variabile . Quando si somministrano e.v. a dosi crescenti gli Ag  la loro [ ] ematica tende ad eguagliare  quella di Ab  cosicché si formano immunocomplessi che precipitano e si depositano presso la parete di vasi  di organi nobili come il rene , il fegato , il polmone ,il cuore , il cervello dove esplicano  azione lesiva mediata dall’attivazione dei fattori del complemento causando così una vasculite.

Parte delle vasculiti sono ad eziologia batterica e più spesso virale ( biologiche) ; il 30% dei pazienti affetti da PAN (panarterite nodosa) sono positivi per l’antigene Australia ( HbsAg +).

Dunque le vasculiti riconoscono un meccanismo patogenetico di tipo immunologico ; il vaso non è un tubo inerte ma subisce l’assalto delle cellule immunologiche ; in eccesso di Ag si formano dunque immunocomplessi  che stimolano la liberazione di mediatori solubili della flogosi a basso peso molecolare dalle cellule dell’infiammazione ( mast Zellen , mastociti , granulociti basofili etc…) quali le amine  vasoattive ( Istamina e serotonina ) , prostaglandine (pg E2 alfa etc…), leucotrieni , e la sostanza a reazione lenta S. Tali mediatori solubili della infiammazione determinano un gap endoteliale  cioè un allontanamento delle cellule endoteliali che formano così fessure in cui si depositano gli immunocomplessi.

Qui viene attivato il sistema del complemento  con produzione di anafilotossine  cioè dei fattori C3a e C5a del complemento che esplicano azione chemiotattile per la diapedesi delle cellule flogistiche che accorrono in sede di lesione formando trombi di granulociti  neutrofili ( aggregati) . Qui le cellule flogistiche vanno incontro a degranulazione con liberazione ( release )  di proteasi acide (enzimi idrolititici) che causano danno biochimico del vaso che va incontro a fenomeni  fibrotico – cicatriziali ( desmoplastici) che ostruiscono il lume del vaso.

Dunque la vasculite generalmente  è determinata e scatenata da un classico meccanismo immunologico da immunocomplessi ; un’altra  forma di vasculite molto importante è quella  che consegue  a fenomeni granulomatosi . In questo caso si forma presso il vaso un granuloma tramite una risposta immuno – cellulomediata  ; tutto ciò consegue alla  sensibilizzazione  di un T linfocito che produce linfochine  (MAF) che attivano i macrofagi  che a loro volta inducono la sintesi di citochine e la secrezione delle stesse  . Tra le principali citochine ricordiamo la interleuchina 1 (IL1) noto come pirogeno endogeno per il suo effetto centrale presso i nuclei laterali dell’ipotalamo dove presso i centri nervosi della termoregolazione evocano il riflesso del brivido che determina a livello dei muscoli periferici reazioni metaboliche esotermiche con aumento della temperatura corporea (iperpiressia e febbre).  Tale interleuchina 1 come le altre citochine intervengono in numerosi processi patologici di natura neoplastica ed infiammatoria (fenomeni cronico degenerativi).

La IL1 stimola la proliferazione dei fibroblasti che circondano i magrofagi ; anche in tali casi ossia nelle reazioni granulomatose si formano immunocomplessi che attivano il sistema del complemento  e recettori Fc della membrana dei macrofagi e granulociti neutrofili che rilasciano fattori chemiotattili come i Leucotrieni D4 e potenti agenti vasomodulatori (LCT C4, B4 etc…) che agiscono sul circolo sistemico, coronarico  e polmonare .

I macrofagi ativati si trasformano in cellule EPITELIOIDI   che formano il nucleo dei granulom come quelli di WEGENER  con reazione desmoplastica circoscrivente il granuloma come di caratteristica di questi due tipi di vasculiti.

Tali vasculiti possono essere distinte in :

1. Vasculiti necrotizzantisistemiche con necrosi fibrinoide (poliarterite nodosa , ,poliangioite granulomatosa – allergica , Sindrome di Overolth \Overlap in cui si associano entrambe le vasculiti  con prevalentelocalizzazione polmonare )
2. Vasculiti da ipersensibilità :sono le più frequenti e consistono nella malattia da sieroconseguente  ad una sieroterapia  con Ab (antibody) eterologhievento oggi alquanto poco frequente perché si usano Ab monoclonali   di origine umana ( sieri omologhi).
3. Porpora Anafilattoide diSchonlein Henoch ; vasculite associata a connettivite e\o neoplasie, a crioglobulinemia  mista essenziale ; essa è caratterizzata daporpora cutanea  che quando associata a connettivite si associa agrave prognosi.
4. Granulomatosi di Wegener  ; èfacile da diagnosticare la forma clinica definita granulomatosilinfomatoide può evolvere verso la formazione di linfomi.
5. Abbiamo poi le arteriti acellule  giganti come quella temporale di Horton che porta a cecitàe determina  forte cefalea e quella di Takayasu variante clinica adinteressamento retinico.
6. Nella malattia di Kawasaki checolpisce generalmente bambini abbiamo lesioni simil esantematichecon linfociti T ripieni di Corpi Inclusi  forse perché la eziologiaè riconducibile ad infezioni da retrovirus.
7. Abbiamo poi la vasculite diBechet  che colpisce i vasi gonadici (ovaio) più frequente nelledonne ; la malattia è simile all’eritema nodoso secondario adassunzione  di farmaci od ad infezione specifica da TBC , asarcoidosi , trattasi di vasculiti molto frequenti ed a prognosibenevole.
8. Abbiamo infine la malattia diBuerger  che si manifesta in giovani pazienti forti fumatori adeziopatogenesi ignota (incontrastabilmente associata al fumo disigaretta) e spesso confusa con la arteriosclerosi.

• Esistono poi vasculiti cheinteressano esclusivamente il S.N.C. , quelle associate a neoplasiee pertanto come tali considerate vere e proprie sindromiparaneoplastiche , infine  ne abbiamo numerose forme molto rare.

La vasculiti allergiche si manifestano soprattutto agli arti inferiori dove più frequente è la stasi ematica  ; a volte le vasculiti sono associate a fenomeni simil Raynaud (vasospasmo delle estremità periferiche corporee) con atrofia e distrofie degli organi distali. I fenomeni vasculitici dunque negli stadi avanzati possoco causare gravi ischemie (anossiche se da vasospasmo arterioso , stagnanti se da vasospasmo venoso ) con necrosi di organi e\o di parti distali degli arti. I sintom iniziali di superficie devono sempre essere valutati con attenzione e subito studiati onde evitare complicanze gravi. (urgenza differita)

LA PANARTERITE  NODOSA è una delle vasculiti sistemiche più frequenti ; si manifesta in uomini verso i 45 anni di età (rapporto M:F 2:1). La febbre si presenta irregolare (50%) e si associa a calo ponderale , l’interessamento renale è molto frequente (70%) e comporta alterazioni a carico dell’esame delle urine  oltre che ipertensione arteriosa ; abbiamo poi artromialgie (60%) , ipertensione non essenziale (54%)  ; neuropatia periferica  (50%) e questa ultima condizione clinica comporta fenomeni atrofici dei nervi periferici con segni e sintomi subdoli che spesso non vengono rilevati dal medico inesperto.

Possiamo avere un interessamento cutaneo con Rush e Porpora (40%) e frequenti sono anche patologie  dell’apparato cardiovascolare  (36%) con aneurismi chepossono fissurarsi e\o rompersi a cagionare morte improvvisa ( malattia di Kawasaki) ; i disturbi a carico dell’apparato gastroenterico si hanno nel 40% dei casi ( nausea e vomito) mentre meno frequenti sono i disturbi neurologici (20%) come segni e\o sintomi di ischemia cerebrale.

In U.S.A quando si reperta una ipertensione arteriosa non essenziale  si deve sempre escludere una PAN che qui epidemiologicamente è molto frequente  ; tali pazienti presentano agli arti inferiori noduli eritematosi dovuto alla dilatazione aneurismatica che interessa i vasi  di piccolo e medio calibro (maggiore reperto arteriografico ) . Sono spesso interessate le arterie epatiche ed arciformi renali ; si formano così noduli a pallini di fucile  . Nelle forme gravi repertiamo una marezzatura degli arti ( Livedo Reticularis) che consegue ad alterazioni del microcircolo cutaneo .Dobbiamo eseguire indagini strumentali infatti si ha aumento della VES > 10 mm/ora (94%) abbiamo poi leucocitosi >10000/mm3 (74%) anemia con Htc < 35% (66%) ; trombocitosi con >400000 / mm3 di piastrine (53%), nel 70% dei casi abbiamo segni di alterazione  della funzione renale con protenuria (64%) – ematuria (45%) – cilindruria  (34%). Molto frequenti sono anche le ipocomplementemie  con riduzione del fattore del complemento CH50 (21%) o del fattore C3 (70%) o del fattore C4 (30%)  . Ritroviamo immunocomplessi circolanti (62%) ma [ ] di fattore reumatoide a titolo > 1:160 (40%); sono nel 30 % dei casi  pazienti HbsAg + e nel 25% dei casi presentano crioglobulinemia.

La ipocompletemia sembra conseguire alla  protenuria da patologia renale ; inoltre  la presenza dell’Ag Australia  sembra confermare l’ipotesi eziopatogeetica di tali malattie (vasculiti) . La presenza di crioglobuline aggrava  la prognosi quando si manifestano in tali pazienti fenomeni come il vasospasmo di Raynaud che rende basse le temperature degli arti periferici favorendo la precipitazione delle crioglobuline . A livello renale abbiamo gravi danni arteriolari , tali alterazioni non si diagnosticano con la biopsia  che può rompere gli aneurismi renali ; pertanto a scopo diagnostico si ricorre  ad una arteriografia renale  e del tripode celiaco selettiva per dimostrare la presenza dei patognomonici  microaneurismi. Le affezioni renali giustificano e spiegano la protenuria e la cilindruria.

Abbiamo anche atrofia dei fasci nervosi periferici con distrurbi neurologici come parestesie ; ciò può essere dimostrato eseguendo  una biopsia del nervo surale (sciatico popliteo esterno) per dimostrare istologicamente la atrofia dei nervi conseguente alla vasculite dei vasa nervorum .

Tali condizioni comportano sintomi subdoli che spesso sfuggono al medico oppure sono scambiati con lesioni distrofiche e discromiche dei tegumenti da coesistenti patologie del distretto vascolare venoso appartenente al macrocircolo sistemico o linfatico . In passato soprattutto in U.S.A tale malattia causava un elevato numero di decessi essendo una affezione incurabile . La morte subentrava nel giro di pochi mesi e\o anni ; oggi col miglioramento del trattamento farmacologico  con immunosoppressori  possiamo avere anche remissione con guarigione completa della malattia .

NELLA MALATTIA DI TAKAYASU si somministra a scopo terapeutico la ciclofosfamide  x os al dosaggio di 1-2 mg \ kg \ die ( Endoxan 70-100 mg\ die x os) eventualmente associato alla azatioprina ( Imuran dose idem) ed cortisonici a dosi a scalare  come il prednisone ( Urbason 40 – 80 mg fl o cp ) Deflazacort (Flantadin – Deflan cp 6 – 30 mg / ore 8 e 15 ) . Con il ciclofosfamide (agente alchilante)  si ottiene una riduzione del numero dei leucociti ( leucopenia)  che non deve scendere sotto il valore di 3000\mm3 di cellule per non avere effetti collaterali da immunodeficienza secondaria ( iatrogena)  come gravi sepsi spesso letali ; a tale uopo anche il valore dei granulociti neutrofili non deve essere in corso di terapia inferiore a 1000 \ mm3 ; da qui se ne deduce la importanza del monitoraggio accurato della terapia col controllo settimanale della formula leucocitaria.

Bisogna dunque  evitare una neutropenia e continuare  la terapia dopo la remissione ma nel contempo  ridurre la dose di 25 mg ogni due mesi fino alla totale eliminazione del farmaco per evitare gli effetti rebound.

I cortisonici vengono somministrati con la tecnica  del dosaggio a scalare onde evitare alla sospensione ipocorticosurrenalismo secondario a iposecrezione di ACTH da parte della adenoipofisi che richiederebbe poi la somministrazione di Acth esogeno (Synacten ).

Si utilizza il prednisone  x os ( 1 – 2 mg /kg/die) in 3 –4 dosi x 7-10  giorni  secondo taluni autori come dose di attacco; i più accreditati studi controllati evidenziano la necessità di ricorrere a massicce dosi di attacco in due somministrazioni giornaliere secondo il fisiologico ritmo circadiano di secrezione endogena  di corticosteroidi ; dopo terapia con la dose di attacco che può durare   anche due settimane ( 15gg) si prosegue con dosi a scalare ossia secondo taluni autori con una dose singola per circa 1 mese e nel secondo mese si ricorre alla somministrazione del farmaco a giorni alterni . Dopo 3 –6 mesi controllando i parametri clinici e laboratoristico strumentali ( bioumorali ) si riduce il dosaggio fino ad annullare la somministrazione del corticosteroide. Altri autori nei casi clinici più gravi ricorrono al dosaggio a scalare in maniera inversa ossia prolungando per circa 1 – 2 mesi la terapia di attacco e dimezzando a 15 – 30 giorni quella a scalare per ottenenere un più rapido ed efficace risultato terapeutico nel contempo migliorando la compliance del paziente al trattamento e riducendone gli effetti collaterali.

• La terapia ovvero ilsummenzionato protocollo terapeutico rappresenta oggi il cardine deltrattamento delle vasculiti come PAN , malattia di Takayasu egranulomatosi di Wegener.

LA POLIANGIOITE GRANULOMATOSA ALLERGICA si manifesta prevalentemente nel sesso maschile verso i 44 anni ; anche qui abbiamo febbre (90%) e nel 100% dei casi abbiamo sintomi respiratori evidenziabili anche  con segni radiografici  che sembrano causati da agenti virali (radiopacità dei campi polmonari diffusa con aspetto a vetro smerigliato e strie B di Kerley).

Abbiamo poi segni e sintomi cutanei (67%)  rappresentati da noduli e papule  ; frequenti sono le affezioni cardiovascolari (ipertensione) e del rene  oltre che del canale gastroenterico.

Tali pazienti presentano un infiltrato eosinofilo dei polmoni conseguenza di una marcata eosinofilia  infatti tali cellule tendono a migrare dal torrente circolatorio nei tessuti dove sono presenti in [numero  ] 100 volte > rispetto al sangue . Nei tessuti liberano potenti e dannose proteasi basiche che distruggono con la loro azione catalitica i tessuti  ; in tali vasculiti abbiamo dunque un grave danno tessutale  \ parenchimale polmonare causato da tali cellule .

LE CRIOGLOBULINEMIE  sono molto comuni e possono essere primitive (idiopatiche ) o secondarie ; quando il siero di questi soggetti viene posto a circa 4 C^  abbiamo un precipitato che non si foma alla normale temperatura corporea di 37 C^ . La presenza di tale crioprecipitato è segno di patologia  ; infatti tali soggetti  presentano vasculiti con formazione  di porpore che è un sintomo preponderante nelle crioglobulinemie in genere ad evoluzione  benigna.

I pazienti sono in genere asintomatici  a meno ché  essi non generino una macroglobulinemia di Waldestrom  che viene ad aggravare la condizione clinico patologica.

LA GRANULOMATOSI DI WEGENER è molto più frequente di quanto immaginiamo in funzione dei dati epidemiologici ; è una vasculite granulomatosa con interessamento polmonare molto frequente (94%). Anche essa esordisce con segni e sintomi di superficie  come epistassi nasale e renale ( microematuria) per interessamento delle vie respiratorie ;  l’interessamento renale (85%)  se non trattato con terapia immunosoppressiva tempestivamente causa la morte del paziente  in poco tempo ( mesi od anni). Rara è la forma  che si manifesta  senza un interessamento renale  ; i soggetti si presentano  con alterazioni ( degenerative) della cartilagine  nasale  per cui il naso assume un aspetto anomalo e deformato ; radiograficamente possiamo apprezzare l’interessamento polmonare  infatti con la rx standard del torace rileviamo un aspetta a caverna ed opacamento dei seni paranasali ( rx splancnocranio ) per sinusite da granuloma di Wegener che impedisce il drenaggio mucoso dei seni nasali presso i turbinati del setto spesso  ipertrofici reattivi  .

LA ARTERITE TEMPORALE DI HORTON appartiene ad altre vasculiti granulomatose  a cellule giganti ; si manifesta nella popolazione anziana e spesso rimane misconosciuta  mentre più facile da distinguere è una sua variante clinica  che colpisce giovani donne : forma di Takayasu.

Questa è stata la prima vasculite  ad essere identificata ; la forma temporale interessa soprattutto i vasi temporali e raramente i vasi di grosso e medio  calibro che invece sono interessati dalla forma di Takayasu (rami aortici  addominale e toracici ) ; in entrambi i casi abbiamo una panarterite  che sarà segmentaria nella Takayasu .

La forma temporale di Horton  si manifesta con febbre , cefalea , anemia ed aumento della VES ; la diagnosi può essere fatta  con la biopsia  della arteria temporale ed esame istologico volto ad evidenziare le cellule giganti ; la terapia si avvale della somministrazione di corticosteroidi a scopo immunosoppressivo  altrimenti avremo evoluzione della malattia verso la cecità per alterazione dei vasi della retina. Nella forma di Takayasu abbiamo andamento subdolo con fasi remissione della sintomatologia vascolare ; generalmente tali pazienti presentano una ipertensione nefrovascolare  e conseguenzialmente accidenti cardiovascolari e\o cerebrovascolari . La diagnosi oggi si avvale della sola angiografia  e solo nei casi dubbi per porre diagnosi differenziale con la malattia di Kawasaki si associa una biopsia dei vasi arteriosi colpiti  in genera l’arco dell’aorta.

La terapia anche qui si avvale della ciclofosfamide e dei cortisonici  da iniziare il più precocemente possibile per l’andamento subdolo della malattia che pur presentando fasi di remissione spontanee può manifestarsi tardivamente con segni e sintomi irreversibili di ipovascolarizzazione distrettuale.

ARTRITE REUMATOIDE

È   una malattia già nota dai tempi di Ippocrate   ed il suo termine fu coniato da Garrod che ne identificò la forma giovanile.

È  una malattia sistemica ad eziologia sconosciuta e clinicamente si manifesta con una polisinovite articolare con  molteplici interessamenti extraarticolari ; il decorso clinico è alternante con fasi di remissioni spontanee  e riacutizzazioni .

Epidemicamente il rapporto M:F è di 2:3 Ovvero di 1: 3 , la malattia dunque più frequente nelle donne si manifesta o meglio esordisce clinicamente nella 2^ -5^ decade di vita ; abbiamo in brevi anni deformazione delle articolazioni chirurgiche che nei casi più avanzati di malattia impongono l’intervento chirurgico  protesico sostitutivo con gravissimo peso sulla spesa pubblica sanitaria.

Inizialmente abbiamo gravi deformazioni delle articolazioni prossimali degli estremi arti [ Mano e Piedi ] ; inoltre con la palpazione c\o tali articolazioni otteniamo il rilevamento di classici noduli [ Buchard Pollice  Heberdan dita della mano ] che all’esame anatomo patologico appaiono ricchi di mastociti [ Mast Zellen cellule della infiammazione] che degranulano scatenando la forma acuta della malattia cagionata dalla liberazione dei mediatori solubili a basso peso molecolare della infiammazione.

Bisogna fare spesso diagnosi differenziale con la osteoartrosi quest’ultima generalmente post traumatica o da microtraumatismi professionali  [ Malattia Professionale] , che anche può colpire le parti  articolari distali della mano .

Altro segno clinico caratteristico della AR sono la presenza di micronoduli sottocutanei  che sono diversi da quelli della P.N. [ Panarterite nodosa con microaneurismi sottocutanei ] in quanto essi nella A.R sono dei veri granulomi infiammatori  cronici [ reazione immunitaria da ipersensibilità ritardata   ovvera reazione granulomatosa  da non self] .

Per fare corretta diagnosi si ricorre alla ricerca sierica del classico fattore reumatoide  cioè del complesso immine formato da 2 Ig che interagiscono tra di loro [ si agglutinano ] ; in tali casi abbiamo una Ig-G  che col suo epitopo [ sito antigenico ] si lega al FC [ Frammento complementare ] di un’altra Ig formando immunocomplessi che precipitano a livello articolare  attivando la reazione a cascata del complemento e scatenando così un processo flogistico autoimmune cellulo mediato o tardivo.

Tali immunocomplessi attivano le cellule infiammatorie della sinovia articolare [ Granulociti neutrofili , Mastociti e Monociti] per la produzione di anafilotossine [ C3a – C5a complemento] e di leucotrieni [ SRL sostanza a reazione lenta della infiammazione ] come il LCX  - B1 [ Fattore chemiotattile ]   che attiva le cellule infiammatorie che a loro volta producono  IL 2 [ Interleuchina 2 ] un altro importante  fattore  flogoneno e per la specifica anche blando pirogeno.

Si forma in tale modo il classico panno sinoviale con aumento del liquido sinoviale e  proliferazione delle cellule fibroblastiche le quali producono collagene con cui si erode lìosso  e si dilata la cavità articolare subendo deformazione.

Si formano cisti ossee per la erosione de del periostio , fenomeno visibile anche radiograficamente .

Tale patologia risulta molto più frequente da quanto dichiarato dai dati epidemiologici ; infatti ne esistono numerose forme abortive e \o subcliniche  che difficilmente arrivano alla ospedalizzazione e dunque alla archiviazione nei registri epidemiologici nazionale : malgrado ciò di contro esistono delle gravissime forme fulminanti iperacute a manifestazione clinica respiratoria  grave e letale anche se epidemicamente  risultano rare o forse misconosciute in quanto non correttamente diagnosticate .

Dunque alcune forme di tale malattia tendono subito a scomparire dopo blande terapie mediche anti infiammatorie e scompaiono nel giro di pochi annia  ; frequenti in giovani sportivi possono essere anche l’esito di microtraumatismi da sforzi fisici che la stessa attività fisica fisiochinesica fa da terapia . [ Tecniche di Miorilassamento e Fisiokinesiterapia quale riconosciuta anche da Epicuro come valida ed efficace terapia  delle malattie osteoarticolari ] .

Spesso abbiamo forme cliniche di A.R. più subdole e subcliniche  e forme che tendono ad aggravarsi progressivamente senza che né il paziente se ne accorge né il medico rileva l’aggravamento mancando score system di valutazione del grado di malattia.

In Genere soprattutto dopo efficaci e precoci terapie mediche e Riabilitative abbiamo una forma clinica stabile della malattia con remissioni e recidive spontanee classiche di tante altre malattie autoimmuni prima tra tutte la Miastenia Gravis in cui anche vengono prodotte dal sistema immune auto Ab anti placca motrice.

Tale andamento clinico dopo terapia medica analogo a quello della Miastenia Gravis che riconosce analoghe terapie mediche da non pochi anni ha fatto avvalorare la ipotesi patogenetica della malattia autoimmune della sua associazione con la patologia Timica .

Studi di coorte casi controlli prospettici e retrospettivi potranno confermare o smentire tale ipotesi patogenetica nel futuro scientifico di una ricerca clinica epidemica che ancora oggi ristagna sull’argomento probabilmente per gli elevati relativi costi terapeutici  che  la conferma della teoria potrebbe cagionare [ Ricorso a  Timectomie per patologie che spesso regrediscono spontaneamente] .

Dunque abbiamo una grande variabilità  di forme clinica di tale malattia come di tutte le malattie autoimmunile quali spesso per cause ignote con gli anni tendono ad affievolirsi od attenuarsi probabilmente proprio per l’invecchiamento dell’individuo con suo decadimento del sistema immunitario.

La diagnosi di malattia può essere fatta con certezza quando sussistono almeno i seguenti 7  Magnifici segni clinici che taluni autori pretendono di utilizzare anche per formulare score system dei gradi di malattia:

1. Tali pazienti riferiscono di rigidità mattutina che dura 10 o piùore.
2. Dolore articolare alla pressione e\o al movimento articolare diffuso
3. Tumefazione di almeno una articolazione [ generalmente il ginocchiodominante o portante  nella fase del passo]
4. Tumefazione di almeno un’altra articolazione entro  3 mesidall’esordio clinico
5. Tumefazione di almeno due articolazioni simmetriche  [ generalmentele ginocchia o le dita delle mani]
6. Presenza di noduli sottocutanei  sulle prominenze ossee o sullesuperficie estensorie in prossimità delle articolazioni colpite –Generalmente quelle sottoposte a sollecitazioni meccaniche [Ginocchia dita e polso di mani ]
7. Segni radiografici di A.R. [ Decalcificazione ossea articolare]
8. Segno di laboratorio dirimente : positività del Fattore Reumatoide
9. Liquido sinoviale  opaco  con precipitato povero di mucine [ stadioiniziale di malatia]
10. Lesioni istologiche della membrana sinoviale apprezzabile allaartroscopia negli stadi avanzati di malattia
11. Lesioni tipiche istologiche dei noduli bioptici.

La presenza del fattore reumatoide non ci permette di fare diagnosi di sicurezza anche se rappresenta dato laboratoristico dirimente perché esso manca in alcune forme di malattia [ Falsi Negativi = bassa sensibilità diagnostica] ed è presente in forme di malattia autoimmuni non reumatoidi [ Falsi positivi = Bassa specificità dx] .

Se ne deduce che tale segno di laboratoria presenta bassa o scarsa attendibilità diagnostica funzione della seguente formulamatematica :

AD = Veri positivi /

Falsi  positivi + falsi Negativi

x 100

le alterazioni anatomo patologiche della superficie dorsale della mano dei pazienti affetti da A.R sono :

1. Cisti sinoviali
2. Noduli reumatoidi
3. Ipertrofia sinoviale del polso
4. Interessamente de tendine estensorio [ s. da incarceramento ]
5. Prominenza del processo stiloideo ulnare
6. Deviazione ulnare
7. Interessamento della articolazioni metacarpo falangee
8. Deformità a Zeta del pollice

• Presso la  superficie volare delle mani abbiamo costantemente nellefasi avanzate di malattia quando la affezione è sindromica [ avolte associata a LES e LED ] autoimmune un eritema mentre in sede   palmare  la presenza di sudore [ iperidrosi ]. Che depongono per laassociazione con patologia Timica e\o toracica. [ s. paraneoplasticada Timomi e ganglioneuromi]

In Tale malattia  in stadio avanzato è interessata anche la articolazione cricoaritenoidea ; tale lesione comunque risulta alquanto rara [ 26% ] ed è caratterizzatada voce rauca , dispnea, stridore , dolori laringei, difficoltà nella parola e nella deglutizione. Taluni ritengono  che in tale forma  aggravata spesso ij stadio avanzato di malattia per errore  o ritardo diagnostico o frequente nei basi ceti sociali  si possa meglio definire la eziopatogenesi della malattia che riconoscerebbe delle analogie con l’angioedema ereditario di Quinche .

Sono comunque segli e sintomi clinici aspecifici difficili da etichettare  nosologicamente alla patologia  in causa  e difficili da identificare se il paziente tende a sottovalutarli ; la patologia si può associare ad una vera asfissia  che richiede assistenza respiratoria specialistica come nell’angioedema di Quinche in cui il paziente può essere anche sottoposto ad una tracheotomia di urgenza.

Raramente la malattia esordisce con tale sintomo e segno clinico ; bisogna fare d.d. con con la asma bronchiale e numerose altre affezioni spesso associate in sindromi in tali pazienti con diatesi allergica . In ogni caso tale lesione consisterà, come nell’angioedema ereditario dove sussiste deficit quantitativo e\o qualitativo del fattore C5q del complemento , nell’edema ed eritema della aritenoide.

Tali pazienti in stadio avanzato di malattia possono presentare anche alterazioni a carico della articolazione temporo – mandibolare [ ATM] per cui assumono una Facies ad Uccello .

Tale alterazione è relativamente comune [ 10-20%]  e patognomonico , raramente è interessata una sola articolazione nelle forme giovanili  dove il medico può essere tratto in errore diagnostico con una nevralgia del trigemico e\o una paralisi afrigore del facciale .Comunque in questi casi si apprezza un crepitio asociato a dolore e reazione antalgica nel paziente quando apre e chiude la bocca ; radiograficamente si può evidenziare la erosione ossea dei capi articolari della ATM , ma per ottenere ciò il paziente deve tenere la bocca chiusa e ben serrata . Tali pazienti per il coinvolgimento della ATM sono costretti ad una dieta semiliquida essendo impedita la masticazione dei cibi  solidi  dubbi sono gli aiuti al paziente portati con terapia sintomatica esguita con infiltrazione e\o iniezioni intra articolari di cortisonici ed analgesici [ FANS ] eventualmente associati con anestetici locali [ carbocaina] .

Nelle forme sistemiche di AR abbiamo manifestazioni extrarticolari  cardiache di tipo primario ossia sono i segni ed i sintomi di malattia grave di esordio ; abbiamo pericardite [ 30-50%] miocardite [ 10%] .

Nelle fasi iniziali ed acute è difficile fare d.d. con altre pericarditi di altra natura ed eziologia ovvero distinguere la pericardite da AR [ malattia reumatica ] da altre malattie soprattutto ad eziopatogenesi autoimmune  con pericardite reattiva [ S. Dressler post traumatica etc….] .

Avremo in tali pazienti dolore toracico precordiale da  pericardite spesso mascherato da artro – mialgie ; comunque nelle fasi acute tale pericardite può causare dispnea , in seguito si forma un essudato che sarà segno prognostico molto grave se si forma velocemnte . Per tali ragioni avremo alterazioni ECGrafiche

1. alterazioni diffuse e specifiche della fase di ripolarizzazionedelle onde T  nella permanente S. di Dressler o pericarditecostrittiva autoimmune post traumatica spesso associata a malattiareumatica reattiva  ;
2. tratto S_T sopraslivellato che tende dopo 3-4 giorni  anormalizzarsi nelle forme benigne  con onda T negativizzata ovveroinvertite   .

Spesso nel soggetto anziano bisogna fare d.d. con l’infarto acuto del miocardio [ IMA ] ovvero con una associata cardiopatia ischemica ; infatti anche la sintomatologia dolorosa di un IMA nel paziente con AR può trarre in inganno per cui dovremo sempre associare all’ECG il dosaggio degli enzimi cardiaci nel siero [ enzimogramma cardiaco] indici di necrosi ischemica del miocardio etc…

N. B.Comunque nell’infarto del miocardio la inversione della onda T espressione di ischemia del miocardio è sempre associata e non sequenziale al sopraslivellamento del tratto S-T espressione di lesione transmurale del miocardio delle aree cardiache esplorate con le varie derivazioni ECG . Se del caso la inversione della onda T e dunque la ischemia del miocardio esplorato precede lo slivellamento del tratto S-T segno di lesione .

Solo in rari casi si può apprezzare la onda Q di necrosi spesso sequela premortale di lesione ischemica transmurale che esita in rottura del miocardio e tamponamento cardiaco con morte improvvisa del paziente.

Bisogna fare attenzione a non confondere un grave infarto transmurale o subepicardico con sopraslivellamento del tratto S-T con un lieve IMA subepicardico in cui abbiamo solo sottoslivellamento del tratto S-T nelle derivazioni cardiache ECG  del miocardio interessato.

Nell’IMA transmurale il frequente ma non costante sottosòivellamento del tratto S-T nelle derivazioniECG  speculari a quella sede di lesione rappresenta solo un artefatto ECG o tutto al più  è espressione di fenomeno di emometacinesia per la attivazione di circoli collaterali [ emostorno con Furto di sangue senza ischemia né lesione ] dalle sedi anatomiche speculari del cuore irrorate da coronaria controlaterale non ostruita o non criticamente stenosata[ stenosi emodinacamente significativa > 75 %] .

Quanto sopra rappresenta oggetto di numerosi studi autoptici ed anatomopatologici eseguiti su cuori di cadaveri di pazienti deceduti per IMA …….

Possiamo poi avere in corso di AR endocarditi , coronariti e Turbe della conduzione ; alterazioni secondarie anatomo patologico sono la amiloidosi o reazione amiloidosica con deposito di sostanza amiloide nel miocardio [ proteine precipitate positive alla reazione colorimetrica  istochimica della Ematossilina Eosina – E.E.]  che esita in un cuore polmonare cronico con segni e sintomi di insufficienza cardiaca di cuore destro.

Radiograficamente sono apprezzabili sinechie all’apice del cuore ; c\o l’apparato respiratorio possiamo apprezzare una pleurite [ 40%] reattiva più frequentemente associata a s. Dressler con A.R, reattiva post- trauma toracico con probabile esposizione di Ag pericardici alle cellule immunitarie del circolo ematico e loro sensibilizzazione immunitaria……

Spesso la pleurite reattiva con dolore toracico risulta difficile da identificare ed attribuire alla pericardite soprattutto se il soggetto è un forte fumatore ; tuttavia una oculata ecocardiografia  risunta indagine diagnostica attendibile per fugare ogni dubbio diagnostico.

Infine bisogna osservare che tale pericardite di sovente se misconosciuta e sottovalutata , quando asociata a pleurite reattiva generalmente sx [ sinistra] può cagionare nel paziente forte e grave dispnea con decubito laterale obbligato .

In seguito negli stadi avanzati di malattia si forma una essudazione nella cavità sierosa che clinicamente cagiona crepitio ascoltatorio da sfregamento delle sierose [Pericardio e\o pleura] , gli sfregamenti sono quasi sempre associati a  di Locomotiva [ presenza di III tono cardiaco ]  o ritmo di galoppo [ IV tono cardiaco ]

Ricorda

1. Ritmo di Locomotiva :per  presenza di terzo tono per rapida aperturadi valvole atrioventricolare ed urto del sangue contro le paretiventricolari [ III tono cardiaco ] ; esita e segue  soffio dainsufficienza valvolare atrioventricolare
2. Ritmo di Galoppo per la presenza di III tono come da ritmo dilocomotiva e dissociazione della chiusura delle valvole AV e\oPolmonare ed aortica  con  generazione di IV tono cardiaco .

Comunque in presenza di pleurite reattiva nella AR difficilmente possiamo distinguere questa da quella di altre malattie; dopo toracentesi  con prelievo dell’essudato la d.d con pleurite di altra natura  può essere fatta solo se sussistono bassi livelli di glucosio nell’essudato . In tali pazienti tale essudato facilmente va incontro  ad infezioni con formazione di empiema da germi Gram -  [ negativi] difficili da curare perché tali pazienti generalmente sono immunodeficienti per le concomitanti terapie immunosoppressive a cui sono sottoposti.

Inoltre tali germi difficili per i quali necessitano Ab terapia a largo spettro ed elevati dosaggi  possono facilmente in questi pazienti cagionare resistenza ; per tale ultima ragione molti autori accreditati in letteratura scientifica ritengono in tali pazienti di evitare la Toracentesi per la esecuzione di Antibiogrammo a giudizio del chirurgo interpellato essenziale per una Ab terapia mirata che circoscrive il rischio di generare nuove resistenze batteriche.

Altro problema che depone a favore della toracentesi accreditata in letteratura scientifica  internazionale  da Onorevoli Autori di estrazione chirurgica è quello della difficoltà di avere a disposizione per tali pazienti di Ab che abbiano una efficace distribuzione tessutale e che dunque possano raggiungere le pleure se somministrati per via sistemica E.V , mentre il problema risulta risolto se in corso di Toracentesi  eseguendo Antibiogramma si esegue subito mirata Ab- terapia mirata loco regionale [ intrapleurica ] .

Possiamo avere in tali pazienti lesioni nodulari localizzate in zona subpleurica e parenchimale ; fibrosi polmonare interstiziale diffuca che esita in cuore polmonare cronico ed insufficienza cardiaca di cuore destro ; nella sindome di Kaplan abbiamo la associazione di AR e silicosi , inoltre il liquido pleirico può presentare linfciti e raramente eosinofili

I granulociti eosinofili anche  se rari di riscontro nell’essudato pleurico ottenuto per Toracentesi tuttavia sono espressione di diatesi allergica del paziente affetto da AR;.

Le lesioni oculari sono le prime lesioni di un certo peso che si presentano clinicamente a malattia conclamata ; non di rado la prima diagnosi di AR la propone l’Oculista ; abbiamo una cheratocongiuntivite secca simile a quella che si riscontra nella S. di Sjogren indotta dalla soministrazione a dosaggio non terapeutica di sostanze psicotro e stupefacenti determinata da una atrofia [ degenerazione sclero atrofica ] autoimmunitaria  delle ghiandole lacrimali. , iridociclite , uveite , episclerite  e\o sclerite .

Taluni autori ritengono che tali lesioni oculati siano conseguenza del prolungato utilizzo di cortisonici i quali però per la loro attività immunosoppressiva farebbero escludere ipotesi patogenetiche autoimmunitarie che invece secondo scienza inconfutabile consolidata sembrano essere alla base delle lesioni oculari.

Altri autori più accreditati in letteratura scientifica internazionale ritengono che tali pazienti presentano una malattia associata al sistema di istocompatibilità HLA B- 27 classica della popolazione ebrea dove la associazione con Uretrite e spondilite anchilosante configurerebbe la cosiddetta sindrome di Reiter la quale come la Sjogren si trova spesso associata alla AR soprattutto in soggetti in cui si somministrano a dosaggi non terapeutici psicofarmaci come i neurolettici per eseguire le terapie di urto  necessarie  in  criminose perizie di ufficio  finalizzate più a garantire ingiusta impunità a criminali piuttosto che a scagionarli  e\o  evidenziare una tendenza alla dipendenza patologica del soggetto periziato quando ritenuto socialmente pericoloso con SENTENZA PASSATA IN GIUDICATO.

.Comunque erroneamente le lesioni oculari si ritiene che siano conseguenza dell’uso prolungato di cortisonici che cagionano cataratta e glaucoma per aumento della pressione endoculare  ; infatti il vero mecanismo patogenetico nella AR delle lesioni oculari oggi rimane  unanimemente attribuibile ad una patogenesi autoimmune mal controllata anzi non responder alle terapie cortisoniche anche se usate ad alto dosaggio [ Probabile associazione con patologia Timica] .

Comunque le lesioni oculari sono espressione di patologia grave a prognosi infausta ed esse andrebbero considerate come la risposta alla terapia medica immunosoppressiva con cortisonici per formulare score system finalizzati a valutare i vari stadi o gradi di malattia sistemica.

Anche la terapia con sali di oro da tempo abbandonata può cagionare il deposito e la precipitazione presso la cornea e la congiuntiva di tali malati di depositi minerali  ; la colchicina anche essa abbandonata per la terapia della A.R. può causare retinopatia al dosaggio di 400 mg pro die a totale [ 2-4 somministrazioni prodie] .

Il trattamento, va eseguito  soprattutto quando in fase iniziale di malattia i sintomi sono localizzati alle dita dei piedi [ alluce ] ed alle ginocchia , dopo aver fatto diagnosi differenziale con la Gotta.

Comunque in entrambe le malattie sono interessate le articolazioni in modo simmetrico da lesioni granulomatose ; la diagnosi può essere correttamente eseguita col il laboratorio e con la clinica  dimostrando nella gotta alti livelli di ac. Urico nel sangue soprattutto dopo una dieta iperproteica essendo esso un catabolita delle purine degli amminoacidi ipercatabolizzati  per il  alterazione  di un enzima [ xantino ossidasi] .

La teraèia in entrambi i casi consisterà nel riposo assoluto funzionale del paziente ; nel paziente con gotta la prescrizione di una dieta ipoproteica e dell’allopurinolo inibitore dell’enzima alterato ; calore ginnastica riabilitativa  delle articolazioni interessate dalla patologia [ Fisiokinesiterapia e tecniche epicuree di miorilassamento ] anche se già presentano segni di anchilosi  ,

Terapia

La terapia che da alcuni autori ancora oggi viene raccomandata e prescritta per tutta la vita sarebbe la somministrazione di sali di Oro  i quali nel passato erano somministrati per via parenterale I.M [ Intra muscolare] .Purtroppo essi causano leuco e trombocitopenia ed erano come lo sono ancora oggi epatotossici .

Oggi possono essere assunti in forme farmaceutiche più maneggevoli x os [ per via orale ] per cui non presentano più tossicità locale istologica e come tali sono considerati più maneggevoli ovvero possono essere utilizzati con maggiore facilità e maggiore compliance del paziente malcapitato.

Rimane e permane aggravata la loro epatotossicità e nelle fasi acute non possono essere utilizzate per la loro lunga latenza per cui si tende ad abbandonare da parte di più autori il loro utilizzo clinico ; .

Possono , per la cura della A.R. , anche essere utilizzati farmaci antimalarici [ clorochina ] ; la D – penicillamina  può avere effetti spiacevoli mal tollerati dal paziente e come tale risulta farmaco poco utilizzato .

Oggi unanimamente usiamo per la cura della A.R i cortisonici mentre i FANS sono utili ed efficaci come terapia di accompagnamento ausiliare soprattutto se usati topicamente con anestetici locali per infiltrazione o inoculazione articolare loco regionale nelle fasi acute di malattia.

• [ Urbason = prednisolone 100 mg pro die  + Flectadol 100-200 mg prodie + Carbocaina senza adrenalina ] .

Chirurgia

La terapia chirurgica va eseguita solo nei casi di anchilosi gravi invalidanti ed oggi può essere eseguita  in maniera conservativa per via artroscopica ; le tecniche adottate sono volte alla sinovectomia con correzione delle deformità articolari [ osteotomie laterali a becco di flauto in caso di anchilosi coxoferale  dopo sinovectomia articolare].

La chirurgia protesica rappresenta l’ultima spiaggia di tali pazienti e la sua esecuzione , pena fallimento dell’intervento per reazioni granulomatose di rigetto della stessa protesi , sono la applicazione di una adeguata strategia terapeutica combinata medico – Chirurgica.

Il Chirurgo non deve mai operare con sostituzione protesica il paziente in fase acuta di malattia ma attendere sempre la sua remissione e sfruttare tale opportunità ovvero indurla eseguendo terapie cortisoniche circadiana con eventuale riduzione del dosaggio del cortisone  a scalare in epoca perioperatoria  onde evitare una chirurgia a rischio di infezione per poi  tutelare l’intervento di sostituzione protesica sempre con almeno 90 giorni di  terapia cortisonica da iniziare a pieno dosaggio subito dopo la guarigione chirurgica del paziente [10 gg dopo l’intervento .].

Ricapitolando in Terapia

I sali di Oro danno gravi e permanenti disturbi gastroenterici [20%] , rush cutanei [17%] , prurito [13%] protenuria e alterazioni della crasi ematica che inducono la sospensione della assunzione .

I FANS  utilizzati sono prevalentemente :

1. Aspirina [ 400 mg x 4 volte pro die ]
2. Indometacina [ 100-200 mg x os o per via rettale ( supposte ) ]
3. Fenilbutazone [ 100mgx 3-4 volte pro die  x os]
4. Naprossene  [ 500  mg  x 2 volte pro die x  os o per via rettale (supposte ) ]
5. Piroxicam [ 20 mg x os  o per via rettale ( supposte)]
6. Analgesici [ Protacina  150 mg x 2-3- volte prodie x  os]

Per evitare gli effetti collaterali gastroenterici e renali della aspirina bisogna monitorare la terapia mantenendo una salicemia intorno a 20-30 mg % ml o dl

La aspirina può dare reazioni anafilattiche da ipersensibilità [intolleranza ] e dispnea [30%] emorragie digestive alte da prolungato uso con ematemesi e melema [ 70% gastrite acuta erosiva emorragica ] , danni renali ed epatici [ nefro ed epatotossicità]

• Salidi oro : AURONOFIN  : 3 mg x os x 2 volte pro die [ max 6 mg prodie]
• La colchicina bifosfato viene somministrata al dosaggio di 250 mg xos pro die
• Può cagionare retinopatia che richiede esami e visite oculisticheperiodiche ovvero uso di lenti da sole e proscrizione dellaesposizione a raggi solari del paziente [ fototossicità] ; inoltrepuò avere  nefrotossicità [ Nefropatie ] ed epatotossicità [epatopatie ] ovvero Leucopenie che ne sconsigliano l’utilizzo .
• CORTICOSTEROIDI
• Prednisolone [ 10-15 mg x os  per brevi cicli e riduzione gradualecon dosaggio a scalare a 5-7.5 mg xos pro die  a ritmi circadiani(ore 8-15)  od 10-12.5 mg x os pro die a giorni alterni consomministrazione circadiana ]
• Gli effetti collaterali lamentati e che si presentano costantementein tali pazienti spesso di sesso femminile [rapporto M:F = 1-2:3]sono una accentuata osteoporosi soprattutto se donna in menopausa ,atrofia muscolare , disturbi gastrici e disturbi psichici o urbepsichiche ; inoltre riducendo le dosi al 10 % come sopra possiamoavere recidive di tale malattia che inducono ad alzare nuovamente ildosaggio utilizzando il Prednisone a dosaggio pieno di 100 mg prodie [ Urbason] .

Studi controllati di coorte caso controlli prospettici e retrospettivi per il futuro consentiranno di vallutare il grado di associazione tra le due variabili continue o casuali e dipendenti dal caso Artrite reumatoide e Patologia Timica con analisi multivariata se sussiste e con quale grado associazione tra le due patologie.

In caso di moderata o forte associazione tra le due variabili analizzate con  Metaanalisi Multivariata  [ coefficiente di Karl Pearson +> 0.50 – associazione positiva moderata - *>0.75 associazione positiva forte ] si potrà per il futiro proporre nei casi più gravi di malattia e\o  non responders a terapie mediche conservative un Trattamento Chirurgico tradizionale Sternotomica a cielo aperto della Patologia Timica associata alla base della affezione autoimmune ovvero una toracotomia esplorativa in caso di S. Paraneoplastica spesso da ganglioneutomi nel mediastino posteriore ovvero una terapia chirurgica conservativa mininvasiva videoassistita per via Toracoscopica .

Questa ultima andrebbe eseguita preferenzialmente tramite accesso  toracoscopico destro per la cura della patologia Timicca ovvero tramite Mediastino scopia  utilizzando il VTO [ Video trial operating System]

Soltanto l’esito di tali programmati e randomizzati Trials controllati con metodologia Analitica inferenziale più che descrittiva  potranno indirizzarci  nel futuro circa la indicazione di tale terapia chirurgica nella Artrite Reumatoide .

Tabella

Terapia Medica Artrite Reumatoide

Principio attivo

Nome Commerciale

Dosaggio

Sali di Oro

AURONOFIN

3 mg x os x 2

Clorochina - Bifosfato

250mg x os

Cortisonici

PREDNISONE

10-15 mg x os

pro die

dosaggio a scalare

Riduzione al 10%

FANS

Fans

FANS

Aspirina

400 mg x os x 4

Fenilbutazone

100 mg xosx3-4

Piroxicam

Cicladol

Brexin

20 mg x os

Indometacina

100-200 mg x os

Naprossene

Naproxene

500 mg x os x2

Protacina

150 mg x os x 2-3

Naples Italy

21 November 2021

F.to Dr. Alexander Finelli MD-PhD

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